Résumé des caractéristiques du médicament - PRINIVIL

Hypertension artérielle

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dès les 24 premières heures.

Complications rénales du diabète

Traitement de l'atteinte rénale chez l'hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante .

Le lisinopril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Le lisinopril inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur et stimulateur de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte une diminution de la concentration d'angiotensine II, entraînant une réduction de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.

L'action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considérée comme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pression artérielle. Cependant, l'activité antihypertensive du lisinopril se manifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est similaire à la kininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel de l'élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l'effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.

L'effet du lisinopril sur la mortalité et la morbidité dans l'insuffisance cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour) avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/jour). Au cours d'une étude portant sur 3164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes doses de lisinopril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes (p = 0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations pour raisons cardio-vasculaires (p = 0,036). Une réduction de la mortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalité cardiovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse a posteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Le bénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes de traitement.

Les profils d'effets indésirables (tant en nature qu'en nombre) observés au cours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement. Les effets prévisibles liés à l'inhibition de l'enzyme de conversion (tels que l'hypotension ou l'altération de la fonction rénale) ont pu être pris en charge et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement. La toux a été moins fréquente chez les patients traités par fortes doses de lisinopril que chez ceux traités par faibles doses.

L'étude GISSI 3 a comparé, selon un plan factoriel 2 x 2, les effets du lisinopril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant 6 semaines par rapport à un groupe contrôle. Chez 19394 patients traités dans les 24 heures suivant la survenue d'un infarctus aigu du myocarde, le lisinopril a permis une réduction statistiquement significative de la mortalité de 11 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,03). La réduction du risque observée sous trinitrine n'était pas significative, mais l'association du lisinopril et de trinitrine a permis une réduction significative de la mortalité de 17 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,02).

Dans les sous-groupes des patients âgés (> 70 ans) et des femmes, prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif a été observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. De même, chez l'ensemble des patients comme dans les sous-groupes à haut risque, un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critère après un traitement de 6 semaines par le lisinopril, associé ou non à la trinitrine indiquant un effet préventif du lisinopril. Comme attendu avec tout vasodilatateur, le lisinopril a été associé à une incidence accrue d'hypotension et de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnelle de la mortalité.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé le lisinopril à un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de type II présentant une néphropathie débutante caractérisée par une microalbuminurie. Le lisinopril administré à la dose de 10 à 20 mg/jour pendant 12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 13 mmHg et 10 mmHg et une diminution de l'albuminurie de 40 %. Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique, une réduction significativement plus importante de l'albuminurie a été observée sous lisinopril, alors que la diminution de la pression artérielle a été similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que le lisinopril, du fait de ses propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion, réduit la microalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effet antihypertenseur.

Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, comme en témoigne l'absence d'effet significatif sur le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c).

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion actif par voie orale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Absorption

Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les 7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée (calculée sur la base de l'excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 % dans la gamme des doses étudiées (5 - 80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d'environ 16 % en cas d'insuffisance cardiaque.

L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l'enzyme de conversion. Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrière hémato-encéphalique.

Elimination

Le lisinopril n'est pas métabolisé et est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vie effective d'accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d'environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation du produit. Elle traduit probablement une saturation de la liaison à l'enzyme de conversion et n'est pas proportionnelle à la dose.

Insuffisance hépatique

L'altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne une diminution de l'absorption du lisinopril (d'environ 30 %, d'après l'excrétion urinaire) mais une augmentation de l'exposition (d'environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d'une diminution de la clairance.

Insuffisance rénale

L'altération de la fonction rénale réduit l'élimination du lisinopril (qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquement significatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (ClCr comprise entre 30 et 80 ml/min), l'exposition moyenne augmente de seulement 13 %, alors qu'elle est multipliée par 4,5 en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr comprise entre 5 et 30 ml/min).

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.

Insuffisance cardiaque

L'exposition au lisinopril est plus élevée chez l'insuffisant cardiaque que chez le sujet sain (augmentation de l'ASC d'environ 125 %), mais sur la base de l'excrétion urinaire, l'absorption est réduite d'environ 16 % par rapport au sujet sain.

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d'ASC plus élevées d'environ 60 % par rapport aux sujets jeunes.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/min/1,73m2. Après administration de doses de 0,1 à 0,2 mg/kg, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques en lisinopril est survenu dans les 6 heures, et l'évaluation de l'absorption basée sur les quantités retrouvées dans les urines était d'environ 28 % et similaires à celles observées chez les adultes.

Dans cette étude, les valeurs d'ASC et de C_max chez les enfants ont été cohérentes avec celles observées précédemment chez l'adulte.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par le lisinopril ou par d'autres IEC, selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 % ), peu fréquent (≥ 0,1, < 1 %), rare (≥ 0,01, < 0,1 %), très rare (< 0,01 %) y compris cas isolés.

Anomalies du sang et du système lymphatique

Rare : diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Très rare : dépression médullaire, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose , anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladie auto-immune.

Affections endocriniennes

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles métaboliques et nutritionnels

Très rare : hypoglycémie .

Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques

Fréquent : étourdissements, céphalées.

Peu fréquent : troubles de l'humeur, paresthésie, vertiges, troubles du goût, troubles du sommeil.

Rare : confusion mentale.

Troubles cardiovasculaires

Fréquent : troubles orthostatiques (dont hypotension).

Peu fréquent : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque , palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : toux.

Peu fréquent : rhinite.

Très rare : bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : diarrhée, vomissements.

Peu fréquent : nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs.

Rare : sécheresse buccale.

Très rare : pancréatite, angio-œdème intestinal, hépatite (cytolytique ou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique .

Affections cutanées et des annexes

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : hypersensibilité/œdème angioneurotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx , urticaire, alopécie, psoriasis.

Très rare : diaphorèse, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, pseudo-lymphome cutané.

Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d'anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent : dysfonction rénale.

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë.

Très rare : oligurie/anurie.

Troubles du système reproducteur

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux

Peu fréquent : fatigue, asthénie.

Anomalies biologiques

Peu fréquent : élévation de l'urémie, de la créatininémie, des enzymes hépatiques, hyperkaliémie.

Rare : élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.

Les données de tolérance suggèrent que le lisinopril est généralement bien toléré dans la population pédiatrique présentant une hypertension, et que le profil de sécurité dans ce groupe d'âge est comparable à celui observé chez l'adulte.

Antécédent d'angio-œdème associé à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

2ème et 3ème trimestres de la grossesse .

L'association de PRINIVIL à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) .

Grossesse

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse .

L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition aux IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Allaitement

Aucune information n'étant disponible en ce qui concerne l'utilisation de PRINIVIL pendant l'allaitement, PRINIVIL n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité établi pendant l'allaitement sont préférables, particulièrement en ce qui concerne les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si nécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d'ingestion récente, des mesures visant à l'élimination du lisinopril doivent être prises (ex. vomissement, lavage gastrique, administration d'agents absorbants, sulfate de sodium). Le lisinopril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse .

La pause de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.

Associations contre-indiquées

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angioneurotique (angio-oedème).

Contre-indication en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

Associations déconseillées

Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'en cas d'hypokaliémie :

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angioneurotique (angio-oedème).

Associations déconseillées en l'absence d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Sauf s'il existe une hypokaliémie.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500mg par prise et/ou < 3g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une dépletion hydrosodée, il faut :

- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

- soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet antihypertenseur des IEC.

Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Eplérénone

Majoration du risque d'hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l'association.

Associations à prendre en compte

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique

Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

Gliptines

Majoration du risque de la survenue d'angio-oedèmes, par réduction de l'activité de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Antidépresseurs tricycliques/ antipsychotiques/ anesthésiques

Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Thrombolytiques, béta-bloquants, dérivés nitrés.

Le lisinopril peut être associé, aux thrombolytiques, aux bêta-bloquants et/ou aux dérivés nitrés.

Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Inhibiteurs de récepteur mammalien de la rapamycine (mTOR)

Chez les patients traités en co-administration avec un inhibiteur mTOR (tels que temsirolimus, sirolimus, évérolimus) le risque d'angioedème peut augmenter .