Résumé des caractéristiques du médicament - PROLEUKIN
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FrançaisPROLEUKIN - exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire.
Le médicament PROLEUKIN appartient au groupe appelés Interférons et interleukines avec effet antitumoral
NOVARTIS PHARMA (FRANCE) - Proleukin poudre pour solution injectable 18 millions UI , 1989-09-15
NOVARTIS PHARMA (FRANCE) - Proleukin poudre pour solution pour perfusion 18 millions UI , 1989-09-15
Proleukin 18 millions U.I.
poudre pour solution injectable 18 millions UI
NOVARTIS PHARMA (FRANCE)
Proleukin 18 millions U.I.
poudre pour solution pour perfusion 18 millions UI
NOVARTIS PHARMA (FRANCE)
Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.
Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :
un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG*,
des métastases dans plus d'un organe,
un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d'évaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin.
(*) Indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 = complètement handicapé dans sa vie, nécessitant l'assistance pour ses soins personnels.
Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques ne doivent pas être traités par Proleukin.
Proleukin exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. L'activité biologique de l'aldesleukine et de l'IL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de Proleukin chez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiques dose-dépendants.
Sur des modèles de tumeurs murines, l'aldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel l'immunostimulation induite par l'aldesleukine entraîne une activité antitumorale.
Patients âgés :
Les études cliniques menées avec Proleukin n'ont inclus qu'un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients de moins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médian d'administration par cycles était similaire chez les patients âgés et les plus jeunes .
Les paramètres pharmacocinétiques de l'IL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée d'aldesleukine chez des patients atteints d'un adénocarcinome rénal métastatique et d'un mélanome malin métastatique sont les suivants :
Absorption
Le profil pharmacocinétique de l'aldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.
Distribution
La biodisponibilité absolue d'aldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.
Après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les tmax moyens de l'IL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.
Les concentrations sériques d'aldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de Proleukin.
Biotransformation
Après administration d'aldesleukine en bolus intraveineux chez l'homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance d'une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.
Le taux de clairance moyen de Proleukin chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle Proleukin a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.
La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie d'absorption de l'IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d'élimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l'IL-2 continue à être absorbée à partir du site d'injection sous-cutanée durant la phase d'élimination plasmatique.
Élimination
Chez l'animal, l'IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu'il n'apparaît pas d'aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d'élimination est la captation intracellulaire par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique de l'IL-2. Ce processus est induit par l'administration répétée d'aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d'administration (9-16 jours), la clairance d'IL-2 retourne à sa valeur initiale.
Immunogénicité
Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de Proleukin toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par Proleukin I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.
Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de Proleukin administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
La pharmacocinétique de l'aldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.
Patients âgés
Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité de Proleukin chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l'altération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l'âge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients .
D'une manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de Proleukin dépendent du mode d'administration, de la dose et du schéma posologique.
La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en l'espace de 1 à 2 jours après l'arrêt du traitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu Proleukin en monothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d'effets indésirables.
Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence, le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec Proleukin :
Tableau 1
Infections et Infestations | |
Fréquent | Infection des voies respiratoires, sepsis |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
Très fréquent | Anémie, thrombocytopénie |
Fréquent | Leucopénie, coagulopathie y compris coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie |
Peu fréquent | Neutropénie |
Rare | Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, fièvre neutropénique |
Affections du système immunitaire | |
Peu fréquent | Réactions d'hypersensibilité |
Rare | Anaphylaxie |
Affections endocriniennes | |
Très fréquent | Hypothyroïdie |
Fréquent | Hyperthyroïdie |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
Très fréquent | Anorexie |
Fréquent | Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie |
Peu fréquent | Hypoglycémie |
Rare | Diabète sucré |
Affections psychiatriques | |
Très fréquent | Anxiété, confusion, dépression, insomnie |
Fréquent | Irritabilité, agitation, hallucinations |
Affections du système nerveux | |
Très fréquent | Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence |
Fréquent | Neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie |
Peu fréquent | Coma, convulsions, paralysie, myasthénie |
Fréquence indéterminée | Hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie (voir informations supplémentaires sous le tableau) |
Affections oculaires | |
Fréquent | Conjonctivite |
Rare | Atteinte du nerf optique y compris névrite optique |
Affections cardiaques | |
Très fréquent | Tachycardie, arythmie, douleurs thoraciques |
Fréquent | Cyanose, changements transitoires de l'ECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque |
Peu fréquent | Myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique |
Rare | Hypokinésie ventriculaire |
Fréquence indéterminée | Tamponnade |
Affections vasculaires | |
Très fréquent | Hypotension |
Fréquent | Phlébite, hypertension |
Peu fréquent | Thrombose, thrombophlébite, hémorragie |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Très fréquent | Dyspnée, toux |
Fréquent | dème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite |
Rare | Embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte |
Affections gastro-intestinales | |
Très fréquent | Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite |
Fréquent | Dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite, chéilite, gastrite |
Peu fréquent | Pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale incluant une nécrose/gangrène |
Rare | Activation d'une phase de quiescence de la maladie de Crohn |
Affections hépatobiliaires | |
Fréquent | Augmentation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie |
Rare | Cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Très fréquent | Erythème et rash, dermatite exfoliative, prurit, transpiration |
Fréquent | Alopécie, urticaire |
Peu fréquent | Vitiligo, dème de Quincke |
Rare | Eruption vésico-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Fréquent | Myalgie, arthralgie |
Peu fréquent | Myopathie, myosite |
Fréquence indéterminée | Rhabdomyolyse |
Affections du rein et des voies urinaires | |
Très fréquent | Oligurie, augmentation de l'urémie, augmentation de la créatininémie |
Fréquent | Hématurie, insuffisance rénale, anurie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Très fréquent | Réactions au site d'injection*, douleur au site d'injection*, inflammation au site d'injection*, fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, dème, prise de poids, perte de poids |
Fréquent | Inflammation d'une muqueuse, nodule au site d'injection, hypothermie, symptômes grippaux |
Rare | Nécrose au site d'injection |
Remarques :
* La fréquence des réactions au site d'injection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas d'administration par perfusion intraveineuse continue.
Leucoencéphalopathie
Il y a eu de rares cas de leucoencéphalopathie associés à Proleukin dans la littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour une infection par le VIH. Dans certains cas, d'autres facteurs de risque tels que les infections opportunistes, l'administration concomitante d'interférons ainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer ces patients à de tels évènements.
Syndrome de fuite capillaire
Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique, insuffisance rénale, dème et des perturbations de l'état mental peuvent être associés avec le syndrome de fuite capillaire . La fréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue.
Eosinophilies sévères
Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de Proleukin. Des manifestations sévères d'éosinophilie ont été rapportées, incluant des infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.
Vascularites cérébrales
Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à d'autres effets ont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclastiques d'hypersensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont répondu aux corticoïdes.
Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha
Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés en association avec un traitement simultané d'interféron alpha : glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome de Stevens-Johnson.
Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante .
Infections bactériennes
Des infections bactériennes ou l'exacerbation d'infections bactériennes, y compris septicémie, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie et infection locale au niveau du cathéter ont été rapportées essentiellement après administration intraveineuse .
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de l'aldesleukine chez la femme enceinte.
Les études de reproduction chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité sur la reproduction, le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et post natal.
Les effets potentiels chez l'homme ne sont pas connus.
Proleukin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le ftus.
Allaitement
Il n'y a pas d'informations sur l'excrétion de l'aldesleukine dans le lait maternel.
En raison du risque inconnu d'effets indésirables graves chez le nouveau-né, l'allaitement est proscrit pendant le traitement.
Les effets indésirables de Proleukin sont dose-dépendants. On doit donc s'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.
Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitement symptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuvent être améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, mais celle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.
Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l'utilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, l'administration simultanée de ces substances actives n'est pas recommandée.
Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante.
Une exacerbation ou l'apparition initiale d'un nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de l'interféron alpha et de Proleukin, y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par Proleukin les patients présentant une maladie auto-immune .
L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité de Proleukin, elle doit être évitée.
Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que les phénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.
L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de Proleukin sur les organes correspondants.
Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de Proleukin, il est donc nécessaire d'assurer une surveillance.
Le métabolisme rénal ou hépatique ou l'excrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par Proleukin, puisque son administration entraîne une augmentation réversible des transaminases, de la bilirubine sérique, de l'urémie et de la créatininémie. L'administration d'autres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence .
Proleukin peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet central. Proleukin peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire d'assurer une surveillance .
L'emploi de produits de contraste après l'administration de Proleukin peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de l'administration de Proleukin. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par Proleukin.
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de Proleukin et d'agents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l'interféron alpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sont apparues dans les heures suivant l'administration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.
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