Résumé des caractéristiques du médicament - RALOPHARM

RALOTHEN est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes

ménopausées. Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales, mais non de la

hanche, a été démontrée.

Lors de la décision du choix de RALOTHEN ou d'autres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une

femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets

sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires .

En tant que modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux œstrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou l'utérus ou le sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux œstrogènes et d'une régulation de l'expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux œstrogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

a) Effets sur le squelette

La diminution des taux d'œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l'ostéoporose incluent: une ménopause précoce; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse); un squelette de fine constitution; une origine ethnique caucasienne ou asiatique; des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène réduit l'incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la Densité Minérale Osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose par le raloxifène est indiquée pour les femmes menopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De la même façon, le raloxifène est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, l'administration de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivement l'incidence des fractures vertébrales de 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC): 0,35-0,79; p < 0,001) et de 31 % (RR=0,69, IC: 0,56-0,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par le raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par le raloxifène pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54; IC: 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68; IC: 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61; IC: 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n'a pas été démontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

Dans l'étude RUTH, l'ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Le raloxifène a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo (Hazard Ratio 0,65, IC: 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l'inclusion, par des différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales. L'incidence des nouvelles fractures non vertébrales n'était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l'étude, l'utilisation d'un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.

ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité du raloxifène en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d'âge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par le raloxifène en association avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans l'un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Le raloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu'à 7 ans de traitement par le raloxifène. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était: au niveau du rachis, baisse pour 37 % des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.

iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les œstrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Le raloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.

iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant le raloxifène aux œstrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de l'incidence des fractures.

b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardio-vasculaire

Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement le raloxifène a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose (n=7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitées par le raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par comparaison au placebo.

Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n'a pas influencé significativement le risque d'accidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l'essai de traitement de l'ostéoporose. De même, dans l'étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas influencé l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral fatal .

Le risque relatif d'accident veineux thrombo-embolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC: 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC: 0,3-6,2) par comparaison aux œstrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d'accident thromboembolique était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien

Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L'épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n'était pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur endométriale d'au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n'y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements d'origine utérine rapportés.

Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par le raloxifène 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n'a pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou d'augmentation du volume utérin.

Absorption

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est

absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène

est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la

biodisponibilité sont fonction de l'interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du

raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.

Distribution

Le raloxifène est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution n'est pas

proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).

Métabolisme

Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier

passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4'-diglucuronide. Aucun

autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations

combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont

maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique

des doses multiples. L'augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement

proportionnelle de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).

Excrétion.

La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours

et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l'urine.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l'urine. Dans une étude

pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour

la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de

15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique d'une dose unique de raloxifène chez des patients

ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à

celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5

fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

Dans les essais de traitement et de prévention de l'ostéoporose, impliquant plus de 13000 femmes

ménopausées, tous les évènements indésirables ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces

essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables n'a habituellement pas

nécessité d'arrêt de traitement.

Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné

10,7 % des 581 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les

essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des

2557 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.

Les évènements indésirables associés au traitement par le raloxifène au cours des études cliniques

dans l'ostéoporose sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents

(≥1 /100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares

(<1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément

augmentée chez les patientes sous le raloxifène (dans les essais cliniques de prévention de l'ostéoporose,

avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour le raloxifène et 18,2 % pour le

placebo; dans les essais cliniques de traitement de l'ostéoporose, avec une moyenne d'âge de 66 ans,

10,6 % pour le raloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plus fréquent au

cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.

Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue

ou un risque accru d'accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de

chaleur) sont survenues chez 7,8% des patientes traitées par le raloxifène et chez 4,7% des patientes

traitées par le placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l'ostéoporose par le

raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses

profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une

fréquence d'environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC :

0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par le raloxifène par rapport au placebo. Le risque

d'accidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.

Dans l'étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenus avec une fréquence

approximative de 2,0% soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une

fréquence de 1,4% soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l'étude

RUTH, le risque relatif de survenue de l'ensemble des accidents thrombo-emboliques veineux était

RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une

fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.

Un autre évènement indésirable a été observé : il s'agit de crampes dans les jambes (5,5 % pour

le raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour

le raloxifène, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).

Dans l'étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1% des patientes traitées

par le raloxifène et 8,3% des patientes traitées par le placebo.

Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par le raloxifène et 14,0 % des

patientes sous placebo.

Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais

nettement dose-dépendant. Il s'agit d'un oedème périphérique, qui apparaissait dans la population

incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous le raloxifène et 1,9 % sous placebo

et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous le raloxifène

et de 6,1 % sous placebo.

Dans l'étude RUTH, un oedème périphérique est survenu chez 14,1% des patientes traitées par le

raloxifène et chez 11,7% des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement

significative.

Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les

essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifène dans l'ostéoporose.

De rares cas d'augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse

être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une

fréquence identique chez les patientes sous placebo.

Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne

connue ou un risque accru d'accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est

survenu chez 3,3% des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6% des patientes traitées par le

placebo. Les taux de cholécystectomie n'étaient pas statistiquement significativement différents entre

le groupe raloxifène (2,3%) et le groupe placebo (2,0%).

Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n=317) à un traitement hormonal substitutif (THS)

combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205). L'incidence des symptômes mammaires et des

saignements d'origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène par

rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quel qu'il soit.

Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentés dans le tableau cidessous.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer.

Antécédents d'accidents thrombo-emboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en

évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse

rétinienne.

Insuffisance hépatique y compris cholestase.

Insuffisance rénale sévère.

Saignement génital inexpliqué.

RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de

l'endomètre, la sécurité d'emploi dans ce groupe de patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.

RALOTHEN ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.

RALOTHEN ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des

anomalies foetales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur

pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit

être informée des risques potentiels pour le foetus .

L'excrétion du raloxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Son utilisation n'est donc pas

recommandée chez les femmes allaitantes. RALOTHEN pourrait perturber le développement du nouveau-né.

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et

120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n'a été reporté

durant les essais cliniques.

Chez l'adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les

patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a

été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses,

vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des

phosphatases alcalines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucun décès associé à un

surdosage n'a été rapporté.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de

magnésium et d'aluminium n'a pas d'incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.

La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques

de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été

observées et, dans l'éventualité d'une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou

d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé.

Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par

le raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.

Le raloxifène n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose

unique.

Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la

digoxine augmente de moins de 5 %.

L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été

évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l'ostéoporose. Les

médicaments fréquemment co-administrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens

(comme l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1,

antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces

substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n'a été identifié.

L'utilisation concomitante d'oestrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques

lorsqu'il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur

utilisation n'a pas été plus importante chez les patientes traitées par le raloxifène que chez celles sous

placebo.

In vitro, le raloxifène n'interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne, ou du

tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines

échangeuses d'anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du

raloxifène.

Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante

d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont

pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.

Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones

(“hormone-binding globulins”) y compris les globulines fixant les hormones sexuelles “ sex hormone

binding globulins ” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “ thyroxine binding globulin ” (TBG) et

la globuline fixant les corticostéroïdes “ corticosteroïd binding globulin ” (CBG), avec une

augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n'affectent

pas les concentrations en hormones libres.

Le raloxifène est associé à un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux qui est identique à

celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris

en compte chez les patientes présentant un risque d'accident thrombo-embolique veineux quelle

qu'en soit l'étiologie. Le traitement par RALOTHEN doit être interrompu en cas de maladie ou de

situation entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 jours

précédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieu qu'après

résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d'une mobilité complète.

Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou

un risque accru d'accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas modifié

l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la

mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire, ou des accidents

vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire

cérébral chez les femmes sous raloxifène. L'incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral

a été de 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo versus 2,2 pour 1000 femmes-année pour le

raloxifène. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes

ménopausées ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'autres facteurs de risque

importants d'accident vasculaire cérébral, tels qu'un accident ischémique cérébral transitoire ou une

fibrillation auriculaire.

Il n'est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement d'origine génitale

survenant en cours de traitement par RALOTHEN constitue un événement inattendu et devra faire l'objet

d'explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à

des saignements d'origine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de

l'endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des

femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les

femmes qui ont reçu le placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L'administration de doses uniques de

raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh,

classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles

des témoins. L'augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. En attendant des

évaluations complémentaires sur la tolérance et l'efficacité chez les patientes présentant une

insuffisance hépatique, l'utilisation de RALOTHEN n'est pas recommandée dans cette population. La

bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et

ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont

observées.

Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent

d'hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des oestrogènes administrés par voie orale, le

raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de

triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de

raloxifène.

La sécurité d'emploi de RALOTHEN chez les patientes ayant un cancer du sein n'a pas été suffisamment

étudiée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante de RALOTHEN et de

produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence

RALOTHEN peut être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement

pour le cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.

Les données de sécurité concernant l'association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique

étant limitées, cette association n'est pas recommandée.

RALOTHEN n'est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les

autres symptômes de la ménopause liés à la carence en oestrogènes.

RALOTHEN contient du lactose. Les patients présentant des anomalies héréditaires rares d'intolérance au

galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre

ce médicament.