Résumé des caractéristiques du médicament - RAPIFEN

Analgésique central réservé à l'anesthésie.

RAPIFEN est indiqué chez l'adulte :

En raison de son action rapide et de courte durée, l'alfentanil est particulièrement indiqué pour l'anesthésie ambulatoire ou de courte durée.

L'alfentanil peut être également utilisé pour les interventions de durée moyenne ou longue sous forme de réinjections à la demande ou en perfusion continue.

RAPIFEN est indiqué chez le nouveau-né, le nourrisson, l'enfant et l'adolescent :

Comme analgésique opioïde, en association à un hypnotique, pour induire l'anesthésie.

Comme analgésique opioïde, en association à une anesthésie générale, pour les interventions chirurgicales de courte ou longue durée.

L'alfentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d'un agoniste des récepteurs µ utilisé uniquement par voie intraveineuse.

C'est un analgésique central puissant d'action rapide et brève possédant :

une puissance analgésique 7 fois moindre que celle du fentanyl ;

un début d'action très rapide (1/4 du fentanyl) ;

une durée d'action très courte (1/3 du fentanyl) ;

une dépression respiratoire dose-dépendante entraînant :

la ventilation spontanée pour des doses < 12 µg/kg,

la ventilation assistée avec ou sans intubation pour des doses > 12 µg/kg,

une durée d'analgésie dose-dépendante de plus longue durée que la dépression respiratoire.

L'alfentanil est compatible avec les agents utilisés habituellement en anesthésie : autres analgésiques, anesthésiques généraux et locaux, neuroleptiques, tranquillisants, curares, ganglioplégiques et substances vasomotrices diverses.

Distribution

Les demi-vies séquentielles de distribution de l'alfentanil varient de 0,4 à 2,2 min et de 8 à 32 min. Le faible degré d'ionisation (11 % à pH = 7,4) contribue significativement à la distribution rapide du produit. Le volume du compartiment central (Vc) varie de 1,27 à 4,81 L et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) varie de 12,1 à 98,2 L.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 92 %.

Biotransformation

L'alfentanil est principalement métabolisé par le foie. Seulement 1 % de la dose administrée est retrouvé sous forme inchangée dans l'urine.

Élimination

L'élimination est principalement métabolique.

Les métabolites sont inactifs et 70 à 80 % de ces métabolites sont éliminés dans les urines.

La clairance plasmatique chez les sujets de moins de 40 ans avoisine 356 ml/min, et diminue d'environ 8% par décade au-delà de 40 ans.

L'alfentanil est rapidement éliminé après administration intraveineuse. Des demi-vies d'élimination terminale variant de 83 à 223 minutes ont été observées.

Lorsque l'état d'équilibre est atteint après perfusion, la demi-vie d'élimination demeure inchangée.

Populations particulières

Populations pédiatriques

Les données chez l'enfant sont limitées. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Note : Les données chez le nouveau-né, le nourrisson, le très jeune enfant et l'enfant sont présentées sous forme de fourchettes de valeurs moyennes.

Cl = Clairance ; Vd_ss = volume de distribution à l'état d'équilibre ; t_1/2β = demi-vie dans la phase d'élimination.

La liaison aux protéines est de 75 % chez le nouveau-né et augmente chez l'enfant jusqu'à 85 %.

Les données de pharmacocinétique sur l'utilisation de l'alfentanil chez l'enfant sont limitées. L'alfentanil est métabolisé par le CYP 3A4. L'activité du CYP 3A4 est faible chez le nouveau-né et augmente après la naissance pour atteindre 30 à 40% de l'activité chez l'adulte à l'âge de 1 mois ; cette activité augmente ensuite pour atteindre environ 45% à l'âge de 6 mois 80% à l'âge de 12 mois et atteint les niveaux observés chez l'adulte à l'âge de 6 ans.

Insuffisance hépatique

Après administration IV d'une dose unique de 50 µg/kg en 2 minutes, la demi-vie terminale chez les sujets cirrhotiques est significativement plus longue que dans le groupe contrôle (patients avec une fonction hépatique normale). Le volume de distribution reste inchangé. La fraction libre d'alfentanil est augmentée jusqu'à 18,5 % chez les patients cirrhotiques par rapport au groupe contrôle (11,5 %). Cette augmentation de la fraction libre associée à une réduction de la clairance plasmatique de 3,06 mL/min/kg (groupe contrôle) à 1,60 mL chez les sujets cirrhotiques conduit à un effet clinique prolongé et plus prononcé .

Insuffisance rénale

Le volume de distribution et la clairance totale de la fraction libre sont similaires chez les insuffisants rénaux par rapport aux sujets sains. La fraction libre d'alfentanil chez l'insuffisant rénal est augmentée de 12,4 % à 19 % par rapport au groupe contrôle (10,3 % à 11 %). Ceci peut entrainer une augmentation de l'effet clinique de l'alfentanil .

Les effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés avec RAPIFEN soit au cours des études cliniques (18 essais cliniques portant sur 1157 patients) soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et indéterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Population pédiatrique

On s'attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant soient les mêmes que chez l'adulte, sauf pour les effets indésirables mentionnés ci-dessous.

Des cas de rigidité musculaire légère ou modérée ont été fréquemment observés chez le nouveau-né, alors que le nombre de nouveau-nés inclus dans les études cliniques était faible. Plus rarement, une rigidité sévère et des secousses pouvant être accompagnées de troubles transitoires de la ventilation peuvent se produire, particulièrement avec de fortes doses de RAPIFEN ou lors d'injections intraveineuses rapides.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants :

Dépression respiratoire non assistée.

Pneumopathie chronique obstructive.

Myasthénie contre-indiquant l'usage de myorelaxant.

Association aux morphiniques agonistes-antagonistes ou aux morphiniques antagonistes partiels .

Grossesse

En clinique, il n'existe pas de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'alfentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse . En conséquence, l'utilisation de l'alfentanil ne doit être envisagée au cours de la grossesse qu'après évaluation du rapport bénéfice-risque.

L'utilisation de l'alfentanil IV en fin de grossesse pendant l'accouchement (y compris par césarienne) n'est pas recommandée car RAPIFEN traverse la barrière placentaire, et peut supprimer la respiration spontanée du nouveau-né. Par analogie avec la morphine et ses dérivés, l'alfentanil est susceptible d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Si RAPIFEN est tout de même administré, du matériel de ventilation assistée doit être disponible immédiatement pour la mère et l'enfant en cas de besoin.

Un antimorphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né. Sa demi-vie pouvant être plus courte que celle de l'alfentanil, des administrations répétées de l'antimorphinomimétique pourront être nécessaires.

Allaitement

RAPIFEN peut être excrété dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement ou l'utilisation de lait maternel exprimé est contre-indiqué pendant les 24 heures suivant l'administration de RAPIFEN.

Symptômes et signes

Symptomatologie de l'intoxication morphinique se manifestant par une dépression respiratoire, allant d'une bradypnée à l'apnée, accompagnée ou non d'une rigidité musculaire.

Traitement

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration d'alfentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique.

Le patient doit être étroitement surveillé, la température corporelle et l'apport hydrique doivent être maintenus. Si l'hypotension est sévère ou si elle est persistante, la possibilité d'une hypovolémie doit être envisagée, et dans ce cas, elle doit être contrôlée par l'administration parentérale de fluide approprié.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage

+ Morphiniques antagonistes partiels : nalméfène, naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations déconseillées

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation des machines.

La consommation concomitante d'alcool avec RAPIFEN chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de l'alfentanil par diminution de son métabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques d'alfentanil par diminution de son métabolisme hépatique par l'idélalisib.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par la cimétidine.

+ Diltiazem, érythromycine, fluconazole

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par : diltiazem, érythromycine, fluconazole.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, nelfinavir)

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux et autres médicaments sédatifs peuvent majorer la dépression respiratoire due aux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peut être nécessaire de réduire la dose de RAPIFEN par rapport à la dose usuelle.

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec RAPIFEN chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

En cas d'utilisation de médicaments sédatifs après administration de RAPIFEN, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci est particulièrement important après une intervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d'une dépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire. L'administration d'un médicament sédatif, tel qu'une benzodiazépine, durant cette période peut considérablement augmenter le risque de dépression respiratoire.

Concernant l'interaction avec l'alcool, voir le paragraphe « association déconseillée » ci-dessus.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (codéine, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, pethidine, rémifentanil, sufentanil, tramadol).

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de l'alfentanil avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Mises en garde

L'assistance respiratoire doit obligatoirement être prévue ; l'utilisation de doses élevées sera de préférence accompagnée d'un contrôle post-opératoire minutieux de la ventilation. Les antimorphiniques sont, en cas de nécessité, des antagonistes fiables de la dépression respiratoire.

L'administration d'un anticholinergique (atropine) doit être pratiquée de préférence immédiatement avant l'injection par voie IV pour prévenir les effets cholinergiques.

Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d'anticholinergique ou lorsque RAPIFEN est associé à des myorelaxants non vagolytiques.

Lors de l'induction, l'alfentanil peut induire une rigidité musculaire. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes :

l'administration en injection lente doit être suffisamment lente lorsque l'alfentanil est utilisé à faibles doses ;

l'administration de benzodiazépines ;

l'administration de myorelaxants immédiatement avant celle d'alfentanil prévient la rigidité musculaire.

Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Pendant l'anesthésie, l'hyperventilation peut modifier les réponses du patient au CO₂, entraînant une modification de la ventilation post-opératoire.

Chez les patients traités par IMAO, il est recommandé d'arrêter le traitement 2 semaines avant toute anesthésie ou intervention chirurgicale.

L'administration de ce médicament est à éviter avec le crizotinib, l'idélalisib et l'oxybate de sodium, ainsi qu'avec les boissons alcoolisées et les médicaments contenant de l'alcool .

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par millilitre. A prendre en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardiovasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

L'administration d'alfentanil en bolus IV rapides doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression cérébrale de perfusion.

Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

Chez le sujet âgé et chez l'obèse, ainsi qu'au cours d'une utilisation en perfusion d'une durée supérieure à 3 heures, la demi-vie terminale pourra être allongée : il conviendra d'en tenir compte au cours de l'administration du médicament.

En cas d'insuffisance rénale, la surveillance post-opératoire doit être prolongée et la posologie doit être déterminée avec prudence.

En cas d'insuffisance hépatique, étant donné que le métabolisme de l'alfentanil est presque exclusivement hépatique, sa durée d'action peut être prolongée. En conséquence, la surveillance post-opératoire doit être prolongée et les doses devront être réduites quand 40 µg/kg sont atteints.

Chez les patients alcooliques, la surveillance post-opératoire doit être prolongée et la posologie doit être déterminée avec prudence.

En cas d'insuffisance respiratoire chronique, la surveillance pendant et après administration d'alfentanil devra être accrue.

En cas d'hypothyroïdie non contrôlée, de rares cas de chutes tensionnelles ont été rapportés. En conséquence, la dose initiale sera diminuée et la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

Population pédiatrique

Le risque de complications respiratoires lorsque l'alfentanil est administré à des nouveau-nés ou à de très jeunes enfants peut être supérieur au risque chez les enfants plus âgés et les adultes. Pour cette raison, les jeunes enfants doivent être surveillés immédiatement après que l'administration d'alfentanil ait débuté.

Du matériel permettant une ventilation assistée doit toujours être disponible lors de l'utilisation chez l'enfant quel que soit son âge, même lors d'interventions de courte durée chez des enfants respirant spontanément.

Si l'alfentanil est utilisé chez le nouveau-né ou le jeune enfant, l'utilisation simultanée d'un myorelaxant doit être envisagée compte tenu du risque de rigidité musculaire. Tous les enfants doivent être surveillés durant une période suffisante après l'arrêt du traitement par l'alfentanil afin de s'assurer du retour à une respiration spontanée.

En raison de la variabilité de la pharmacocinétique chez les nouveau-nés, une dose plus faible d'alfentanil peut être requise. Les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés et la dose d'alfentanil doit être adaptée en fonction de la réponse .