Résumé des caractéristiques du médicament - RESCULA

RESCULA est indiqué pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients ayant une hypertonie intraoculaire ou un glaucome chronique à angle ouvert :

en monothérapie chez les patients qui présentent une réponse insuffisante ou une intolérance ou une contre-indication à un autre traitement visant à abaisser la pression intraoculaire. en deuxième intention, en association à un traitement anti-glaucomateux par collyre bêta-bloquant.

Le principe actif, l’isopropyle d’unoprostone, est un docosanoïde dont la structure biochimique est proche des dérivés de la famille des écosanoïdes/prostanoïdes ; il s’agit d’un analogue de dérivés biosynthétiques de l’acide arachidonique ou de l’acide docosahexaénoique comportant 22 atomes de carbone, qui abaisse la pression intraoculaire (PIO).

Des études expérimentales suggèrent que l’isopropyle d’unoprostone agit principalement en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le mécanisme d’action supposé serait l’ouverture de la voie trabéculaire. Toutefois, ce mécanisme n’est pas complètement élucidé.

La réduction maximale de la pression intraoculaire est observée dans les 12 heures qui suivent le premier jour de traitement.

Administré aux doses thérapeutiques, RESCULA :

abaisse la pression intraoculaire sans affecter la fonction cardio-vasculaire; n’entraîne pas de modification de la fonction pulmonaire chez les patients présentant un asthme léger à modéré; n’entraîne pas de mydriase ni de myosis et n’a pas d’effet sur l’accommodation.

Les études cliniques réalisées en monothérapie ont montré que la réduction de la PIO obtenue avec RESCULA (2 instillations /24 heures) était :

inférieure à celle obtenue avec le timolol 0,5 % en collyre à 6 mois et à 1 an (2 instillations /24 heures) ; équivalente à celle obtenue avec le bétaxolol 0,5 % en collyre à 6 mois, cette équivalence n'ayant pas été toutefois confirmée par les résultats à 1an (2 instillations /24 heures) ; inférieure à celle rapportée dans les publications pour le latanoprost 0,005 % en collyre (1 instillation /24 heures).

Deux études cliniques ont permis d’établir l’effet additif de RESCULA sur l’abaissement de la pression intraoculaire, respectivement de -2,9 mm Hg et de -2,6 mm Hg, lorsque RESCULA est utilisé en association avec le timolol. L’effet d’abaissement de la PIO procuré par RESCULA lorsqu’il est administré en association avec le timolol s’est révélé comparable à celui de la dorzolamide (-3,0 mm Hg) et de la brimonidine (-3,1 mm Hg), mais inférieur à celui du latanoprost (-5,3 mm Hg).»

Absorption

Après instillation, l’isopropyle d’unoprostone est absorbé par les tissus oculaires à travers la cornée et l’épithélium conjonctival. Il est ensuite hydrolysé par des estérases en acide libre d’unoprostone, métabolite biologiquement actif puis libéré dans la circulation générale.

Les études précliniques ont montré que, après administration oculaire, les concentrations maximales sont obtenues en moins de 15 minutes dans la cornée et la conjonctive et, en 1 heure environ dans l’humeur aqueuse, l’iris et le corps ciliaire. Les concentrations maximales dans la rétine et la choroïde sont observées environ 30 minutes après instillation.

Une étude conduite chez l’homme pendant 14 jours, a permis de conclure à un faible passage systémique de l’isopropyle d’unoprostone tant après administration unique de RESCULA que après administration répétée. Une faible exposition systémique de l’acide libre d’unoprostone a été mis en évidence. En effet, les concentrations sanguines maximales moyennes observées ont été inférieures à 1,5 ng/ml (T_max = 15 min). Les résultats observés n’ ont pas montré d’accumulation d’acide libre d’unoprostone.

Distribution

Après instillation chez le lapin, la distribution de l’isopropyle d’unoprostone est significative au niveau des tissus oculaires. Les concentrations maximales observées dans la cornée et la conjonctive correspondent respectivement à 2,4 % de la dose à T_max et 0,5 % de la dose à T_max. La distribution s’effectue aussi dans l’iris, le corps ciliaire, la choroïde et la rétine.

Métabolisme

Après l’administration oculaire, l’isopropyle d’unoprostone est hydrolysé, au niveau de la cornée en acide libre d’unoprostone (métabolite actif) par des estérases. L’acide libre d’unoprostone est ensuite métabolisé en plusieurs métabolites inactifs de poids moléculaire inférieur et de polarité accrue, via une β-oxydation des chaînes α et des chaînes T. Aucune conjugaison secondaire ni effet significatif sur l’activité enzymatique microsomiale hépatique n’a été observée.

Elimination

L’élimination de l’acide libre d’unoprostone du plasma humain est rapide, avec une demi-vie de 14 minutes. Les concentrations plasmatiques d’acide libre d’unoprostone observées sont inférieures au seuil de quantification (< 0,250 ng/ml) 1 heure après l’administration oculaire.

RESCULA a été étudié chez plus de 961 patients, dont 659 patients traités pendant 12 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales de type sensations de brûlure et de picotements survenant pendant et après l’instillation et observées chez 25 % des patients. Ces réactions sont en général légères et transitoires.

L’incidence des hyperpigmentations de l’iris, après 24 mois d’administration, s’élève à 1,06% dans les essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie.

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques jusqu’à 12 mois de traitement et considérés comme liés, ou éventuellement liés au traitement sont classés ci-dessous d’après leur incidence :

Oculaires

Très fréquents (> 1/10) :

sensation de brûlure/picotements pendant et après l’instillation.

Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :

prurit, hyperhémie, sécheresse oculaire, sensation de corps étranger, larmoiement, vision anormale, réactions palpébrales, photophobie, conjonctivite, kératite, sécrétions, lésions cornéennes, douleur oculaire.

Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :

hyperpigmentation irréversible de l’iris, poussée des cils, irritation, iritis, blépharite.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, risque d’eczéma de contact, d’irritation.

Systémiques

Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :

réaction allergique cutanée (rash), maux de tête.

Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :

réactions allergiques, rhinites.

Avec la formulation japonaise contenant de l’isopropyle d’unoprostone à 0,12 % (au lieu de 0,15 %) ont aussi été rapportés :

des cas spontanés de lésions cornéennes, d’hyperpigmentation de l’iris, de conjonctivites allergiques, de troubles visuels, d’iritis/iridocyclites, de douleurs oculaires; des cas spontanés rares de chémosis, d’hémorragies sous conjonctivales, de sécheresse buccale, d’anomalies du goût, de nausées, de vomissements, de palpitations, de malaises, d’asthénie, de pigmentation de la paupière, d’augmentation du nombre de cils.

Hypersensibilité à l’isopropyle d’unoprostone ou à l’un des constituants du collyre.

Grossesse

On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur l’utilisation de RESCULA durant la grossesse.

L’isopropyle d’unoprostone n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat et le lapin, mais des effets semblables à ceux des prostaglandines ont été observés à fortes doses sur le maintien de la grossesse .

Compte-tenu des propriétés pharmacologiques, bien que la voie d’administration soit locale, un effet ocytocique en fin de grossesse ne peut être exclu. RESCULA ne doit donc pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

Des produits dérivés du principe actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes , mais on ne sait pas si ces produits dérivés passent dans le lait humain. Il est donc préférable d’éviter l’utilisation de RESCULA au cours de l’allaitement.

On ne connaît à ce jour aucun cas de surdosage. En cas de surdosage, il convient d’envisager un traitement symptomatique.

RESCULA n’a pas fait l’objet d’étude d’interaction spécifique avec d’autres médicaments.

RESCULA est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul oeil peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.

Le changement de couleur apparaît lentement (vers le 8^ème mois). Cet effet a été mis en évidence par des photos successives de l’iris, chez 1,06 % de l’ensemble des patients traités dans le cadre d’essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie pendant une durée allant jusqu’à 24 mois.

L’ incidence du changement de couleur des yeux observé a été légèrement plus élevée chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs bleu-gris/marron ou vert/marron (1,9 %) que chez les patients ayant l’iris de couleur uniforme (0,7 %).

RESCULA n’a pas été étudié dans le traitement des autres glaucomes primaires ou secondaires. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser RESCULA chez les patients présentant ces pathologies.

Aucune expérience n’est disponible chez les patients présentant un asthme sévère. Ces patients doivent donc être traités avec prudence tant qu’une expérience suffisante ne sera pas disponible.

RESCULA contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une irritation oculaire.

Port des lentilles de contact :

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’application de RESCULA et ne pas être remises avant un délai minimum de 15 minutes après l’utilisation de RESCULA.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut modifier la couleur des lentilles de contact souples.