Résumé des caractéristiques du médicament - RILUZOLE

RILUZOLE MYLAN est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder le recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie des patients atteints de SLA .

La définition de la survie était : patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.

Aucune action thérapeutique de RILUZOLE MYLAN sur les fonctions motrices, la fonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs n'a été mise en évidence. RILUZOLE MYLAN n'a pas montré d'effet bénéfique aux stades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de RILUZOLE MYLAN n'ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, RILUZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition des processus glutamatergiques. Le mécanisme d'action est incertain.

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées chez des volontaires sains de sexe masculin, après administration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et après administration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux fois par jour.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose et le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax = 173 ± 72 (ET) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.

La prise d'aliments riches en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'ASC de 17 %).

Distribution

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traverse la barrière hémato-encéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 L (3,4 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Biotransformation

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P 450 puis subit une glucuronoconjugaison. Des études in vitro effectuées sur des préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P 450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.

La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P 450 1A2, produisant du N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en O- et N- glucuronides.

Élimination

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.

Patients âgés :

Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Insuffisance hépatique

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'ASC du riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.

Origine ethnique

Une étude clinique a été conduite chez 32 adultes volontaires sains, de sexe masculin, 16 d'origine japonaise et 16 d'origine caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxy-riluzole après administration orale biquotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC à 90% : 0,68 - 1,08] et ASC inf 0,88 [IC à 90 % : 0,69 - 1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques de phase III menés chez des patients atteints de SLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètres biologiques hépatiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon la fréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie.

Fréquence indéterminée : neutropénie sévère .

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction anaphylactoïde, angiœdème.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie buccale et somnolence.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : maladie interstitielle pulmonaire .

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Peu fréquent : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : anomalies des paramètres biologiques hépatiques*.

Fréquence indéterminée : hépatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : douleur.

Description des effets indésirables sélectionnés :

Affections hépatobiliaires

L'élévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle était généralement transitoire et leur taux est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévations pouvaient être associées à un ictère. Chez les patients participant à des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à 5 fois la LSN, le traitement a été interrompu et leur taux est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas .

*Les données des études indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques : 3,2 % (194/5995) des patients asiatiques et 1,8 % (100/5641) des patients caucasiens.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement.

Femme enceinte ou allaitante.

Grossesse

RILUZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse . Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzole chez la femme enceinte.

Allaitement

RILUZOLE MYLAN est contre-indiqué en cas d'allaitement . Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.

Fertilité

Les études de fertilité réalisées chez le rat ont mis en évidence une légère altération des fonctions de reproduction et de la fertilité à des doses de 15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), ceci étant probablement dû aux effets de sédation et de léthargie.

Symptômes

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques, d'encéphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, de coma et méthémoglobinémie ont été observés dans des cas isolés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique ou d'information sur le traitement d'un surdosage en riluzole.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzole avec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (dont la caféine, le diclofenac, le diazépam, la nicergoline, la clomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline, l'amitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fumée de cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine et l'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

Insuffisance hépatique :

Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentant une légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT ; ASAT/SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/ou des gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier, taux de bilirubine élevé) doit faire déconseiller l'utilisation du riluzole .

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont les ALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant la durée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois pendant la première année et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.

Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALAT augmentent jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Les effets d'une réduction posologique ou d'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux d'ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale ne sont pas connus.

Toute réadministration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.

Neutropénie :

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin de toute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner un contrôle de la numération leucocytaire et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutropénie .

Pneumopathie interstitielle :

Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains sévères, ont été rapportés chez des patients traités par le riluzole . Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en cas d'apparition de symptômes respiratoires tels qu'une toux sèche et/ou une dyspnée, et l'administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si des aspects suggèrent une pneumopathie interstitielle (opacités pulmonaires diffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et l'administration d'un traitement symptomatique.

Insuffisance rénale :

Aucune étude à doses répétées n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale .