Résumé des caractéristiques du médicament - ROCURONIUM

L'administration doit être effectuée immédiatement après la préparation du médicament, et terminée dans les 24 heures.

ROCURONIUM PFIZER est indiqué chez les adultes et les enfants (du nouveau-né à l'adolescent (âgés de 0 à 18 ans)) comme adjuvant de l'anesthésie générale, pour faciliter l'intubation trachéale au cours de l'induction anesthésique de routine, et assurer la relaxation musculaire au cours de l'acte chirurgical.

ROCURONIUM PFIZER est également indiqué chez l'adulte pour faciliter l'intubation trachéale pendant l'induction anesthésique en séquence rapide.

Il est aussi indiqué comme adjuvant en Unité de Soins Intensifs (par exemple pour faciliter l'intubation) pour une utilisation de courte durée.

Méchanisme d'action

Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d'action rapide et de durée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que la néostigmine, l'édrophonium ou la pyridostigmine.

Propriétés pharmacodynamiques

La DE₉₀ (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch », mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au cours d'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure de rocuronium. Chez le nourrisson, la DE₉₅ est plus faible que chez l'adulte et l'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenir une récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de 30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteur de 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administration d'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que la récupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de 14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprises entre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE₉₀), le bloc survient moins rapidement et sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la durée d'action clinique est de 110 minutes.

Absorption

Après l'administration intraveineuse d'un bolus unique de bromure de rocuronium, l'évolution de la concentration plasmatique passe par trois phases exponentielles.

Distribution

Chez les adultes sains, la demi-vie d'élimination moyenne (IC 95%) est de 73 (66-80) minutes, le volume (apparent) de distribution à l'équilibre est de 203 (193-214) ml/kg et la clairance plasmatique est de 3.7 (3.5-3.9) ml/kg/min.

Biotransformation

Environ 50% est retrouvé sous forme du composé parent. Aucun métabolite n'est détecté dans le plasma.

Élimination

Le rocuronium est excrété dans l'urine et dans la bile. L'excrétion dans l'urine est proche de 40% après 12-24 heures. Après l'injection d'une dose radiomarquée de bromure de rocuronium, l'excrétion du radioactif est en moyenne de 47% dans l'urine et de 43% dans les selles après 9 jours.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez des patients pédiatriques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée à l'aide d'une analyse de population à partir de la compilation de données pharmacocinétiques provenant de deux essais cliniques sur l'anesthésie sous sévoflurane (induction) et isoflurane/protoxyde d'azote (entretien). Il en est ressorti que tous les paramètres pharmacocinétiques étaient linéairement proportionnels au poids corporel tel qu'illustré par une clairance similaire (l.h-1.kg-1).

Le volume de distribution (l.kg-1) et la demi-vie d'élimination (h) diminuent avec l'âge (années).

Les paramètres pharmacocinétiques des patients pédiatriques types dans chaque groupe d'âge sont résumés ci-dessous :

Estimation des paramètres PK (moyenne [±ET]) du bromure de rocuronium chez les patients pédiatriques types au cours de l'anesthésie par sévoflurane et protoxyde d'azote (induction) et par isoflurane/protoxyde d'azote (entretien de l'anesthésie)

Paramètres PK	Age des patients
	Nouveau-nés à terme	Nourrissons	Très jeunes enfants	Enfants	Adolescents
	(0-27 jours)	(28 jours - 2 mois)	(3-23 mois)	(2-11 ans)	(12-17 ans)
CL (l/kg/hr.)	0.31 (0.07)	0.30 (0.08)	0.33 (0.10)	0.35 (0.09)	0.29 (0.14)
Volume de distribution	(L/kg) 0.42 (0.06)	0.31 (0.03)	0.23 (0.03)	0.18 (0.02)	0.18 (0.01)
t ½β (hr.)	1.1 (0.2)	0.9 (0.3)	0.8 (0.2)	0.7 (0.2)	0.8 (0.3)

Patients âgés et patients avec atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et/ou insuffisance rénale

Dans des études contrôlées, la clairance plasmatique était réduite chez les patients gériatriques et chez les patients avec un dysfonctionnement rénal, sans toutefois atteindre le niveau statistique significatif dans la plupart des études.

Chez le patient présentant une atteinte hépatique la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatique moyenne est réduite de 1 ml/kg/min.

Unité de Soins Intensifs

Lors de l'administration sous forme d'une perfusion continue afin de faciliter la ventilation mécanique pendant 20 heures ou plus, la demi-vie d'élimination moyenne et le volume (apparent) de distribution moyen à l'équilibre sont augmentés. Une grande variabilité a été observée entre les patients lors d'études cliniques contrôlées, en rapport avec la nature et l'ampleur de la défaillance (multi)viscérale et les caractéristiques individuelles du patient. Chez les patients atteints de défaillance multi viscérale, une demi-vie d'élimination moyenne (± ET) de 21,5 (±3,3) heures, un volume (apparent) de distribution à l'équilibre de 1,5 (±0,8) l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (±0,8) ml/kg/min ont été observés.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents¹ incluent des réactions/douleurs au site d'injection, des modifications des signaux vitaux et un blocage neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables sévères les plus fréquemment¹ rencontrés au cours de la surveillance depuis la mise sur le marché ont été les « réactions anaphylactiques et anaphylactoï<++des » et les symptômes associés. Voir également les explications après le tableau ci-dessous.

Classes de système d'organe MedDRA	Peu fréquent/rare2	Très rare	Indéterminée
	(<1/100, >1/10 000)	(<1/10 000)	(Ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire	Sans objet	Hypersensitivité	Sans objet
		Réaction anaphylactique
		Réaction anaphylactoïde
		Choc anaphylactique
		Choc anaphylactoïde
Affections du système nerveux	Sans objet	Paralysie flasque	Sans objet
Affections cardiaques	Tachycardie	Sans objet	Sans objet
Affections vasculaires	Hypotension	Collapsus cardio-vasculaire et choc	Sans objet
		Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Sans objet	Bronchospasme	Apnée
			Insuffisance respiratoire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Sans objet	Œdème angioneurotique Urticaire	Sans objet
		Rash
		Rash érythémateux
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Sans objet	Faiblesse musculaire3	Sans objet
		Myopathie stéroïde3
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Inefficacité du médicament	Œdème de la face	Sans objet
	Diminution de l'effet du médicament/de la réponse thérapeutique
	Augmentation de l'effet du médicament/de la réponse thérapeutique	Hyperthermie maligne
	Douleur au site d'injection
	Réaction au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Blocage neuromusculaire prolongé	Complication respiratoire de l'anesthésie	Sans objet
	Allongement du délai de récupération après l'anesthésie

1 Les fréquences sont estimées à partir des rapports de surveillance depuis la mise sur le marché et des données de la littérature générale.

2 Les données issues de la surveillance depuis la mise sur le marché ne peuvent pas donner des chiffres précis sur l'incidence. Pour cette raison, les fréquences rapportées sont divisées en deux catégories plutôt qu'en cinq.

3 Après l'utilisation au long cours en USI.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques sévères ont été décrites pour l'ensemble des agents de blocage neuromusculaire y compris le bromure de rocuronium. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont : bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple, angioedème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas, mortelles.

A cause de leur sévérité potentielle, il faudra toujours envisager leur survenue éventuelle et prendre les précautions adéquates.

Libération d'histamine et réactions histaminoïdes

Les agents de blocage neuromusculaire peuvent induire une libération d'histamine, à la fois au niveau local et systémique. De ce fait, la survenue possible de démangeaisons et de réactions érythémateuses apparaissant au site d'injection et/ou de réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques devra toujours être prise en considération lors de l'administration de ces médicaments.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiques moyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide de bromure de rocuronium en bolus à des doses de 0,3 - 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe des agents de blocage non dépolarisants est la prolongation de l'effet pharmacologique au-delà de la période nécessaire. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à une paralysie des muscles striés profonde et prolongée entraînant une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de divers agents de blocage neuromusculaire en unité de soins intensifs en association avec des corticoïdes .

Réactions locales au site d'injection

Pendant l'induction en séquence rapide de l'anesthésie, une douleur lors de l'injection a été rapportée, principalement quand le patient n'a pas complètement perdu connaissance et, en particulier quand le propofol est utilisé comme agent d'induction. Lors des études cliniques, la douleur lors de l'injection a été notée chez 16% des patients qui subissaient une induction en séquence rapide de l'anesthésie au moyen de propofol et chez moins de 0,5% des patients qui subissaient une induction en séquence rapide de l'anesthésie au moyen de fentanyl et thiopental.

Population pédiatrique

La tachycardie a été identifiée comme une réaction indésirable avec une fréquence de 1,4% dans une méta-analyse de 11 études cliniques chez des enfants (n=704) avec le rocuronium (jusqu'à 1mg/kg).

Hypersensibilité au bromure de rocuronium, à l'ion bromure ou à l'un des excipients.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de ROCURONIUM PFIZER chez la femme enceinte. Chez l'animal, aucune étude n'a mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement embryo-foetal, la mise bas et le développement post-natal. Par mesure de prudence, ROCURONIUM PFIZER ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Césarienne

ROCURONIUM PFIZER peut être utilisé en phase d'induction en séquence rapide chez les patientes qui subissent une césarienne lorsqu'aucune difficulté n'est prévue lors de l'intubation et lorsqu'une dose suffisante d'anesthésique est administrée ou après intubation à l'aide de suxaméthonium. La sécurité de l'administration d'une dose de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg de poids corporel chez les femmes enceintes qui subissent une césarienne a été établie. ROCURONIUM PFIZER n'a pas d'effet sur l'indice d'Apgar, le tonus musculaire foetal ou l'adaptation cardiorespiratoire.

A partir d'échantillons de sang provenant du cordon ombilical on a démontré que seules des quantités limitées de bromure de rocuronium passent le placenta, et que ces quantités ne provoquent pas d'effets cliniques indésirables chez le nouveau-né.

NB 1: des doses de 1,0 mg/ kg ont été étudiées au cours d'induction en séquence rapide de l'anesthésie, mais pas chez des patientes subissant une césarienne. C'est pourquoi seule une dose de 0.6 mg par kg est recommandée chez ce groupe de patientes.

NB 2: L'inversion du bloc neuromusculaire induit par les bloquants neuromusculaires peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes traitées avec du sulfate de magnésium pour toxémie gravidique parce que les sels de magnésium renforcent le blocage neuromusculaire. C'est pourquoi, chez ces patientes, la posologie de ROCURONIUM PFIZER doit être réduite et adaptée en fonction de la réponse au twitch.

Allaitement

Le passage du bromure de rocuronium dans le lait maternel n'est pas connu. Chez l'animal, on a observé le passage de quantités non significatives de bromure de rocuronium dans le lait.

Le bromure de rocuronium peut être administré aux femmes allaitantes uniquement si le médecin a décidé que le bénéfice était supérieur aux risques.

En cas de surdosage et curarisation prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée avec une sédation adaptée. Dans cette situation, il y a deux options pour la décurarisation du bloc neuromusculaire : (1) Le sugammadex peut être utilisé pour décurariser un bloc profond. La dose de sugammadex à administrer dépend du degré du bloc neuromusculaire. (2) Un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (par exemple, néostigmine, pyridostigmine ou édrophonium) ne peut être utilisé qu'après le début de la décurarisation spontanée significatif et doit être administré à dose appropriée. Cette administration est guidée par les données fournies par le monitorage instrumental de la curarisation avec notamment la présence de 4 réponses franches à l'adducteur du pouce après une stimulation en train de quatre.

L'efficacité de cette décurarisation pharmacologique avec un inhibiteur de l'acétylcholinestérase ou le sugammadex est évaluée par le monitorage instrumental de la curarisation. En cas d'inefficacité, le retrait de la sonde d'intubation de la trachée sera différée et la ventilation assistée maintenue jusqu'à la restauration d'une force musculaire normale.

Dans l'éventualité où l'administration de l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase n'inhiberait pas les effets curarisants du bromure de rocuronium, la ventilation assistée devra être maintenue jusqu'à la restauration de la respiration spontanée. L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse.

Les médicaments suivants peuvent influer sur l'importance et/ou la durée d'action des curares non dépolarisants.

Effets des autres médicaments sur le bromure de rocuronium

Augmentation des effets

Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le bloc neuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifeste qu'avec les doses d'entretien . L'inversion du bloc neuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.

Doses élevées de thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl, gamma-hydroxybutyrate, étomidate et propofol.

Autres bloquants neuromusculaires non dépolarisants.

Après intubation avec le suxaméthonium .

L'utilisation concomitante prolongée de corticostéroïdes et de bromure de rocuronium en USI peut provoquer une prolongation du bloc neuromusculaire ou une myopathie .

Autres médicaments :

Antibiotiques : aminosides, lincosamide et antibiotiques polypeptidiques, acylamino-pénicilline, tétracyclines, doses élevées de métronidazole.

diurétiques, thiamine, IMAO., quinidine et son isomère la quinine, protamine, antagonistes adrénergiques, sels de magnésium, inhibiteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne i.v. bupivacaïne épidural) et doses de charge de phénytoïne ou de β-bloquants.

La recurarisation a été rapportée après l'administration post-opératoire de : aminoside, lincosamide, antibiotiques polypeptidiques, acylamino-penicilline, quinidine, quinine et sels de magnésium .

Diminution des effets

néostigmine, édrophonium, pyridostigmine, dérivés de l'aminopyridine.

administration chronique préalable de corticostéroïdes, de phénytoïne ou de carbamazépine.

noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement), théophylline, chlorure de calcium, chlorure de potassium.

Inhibiteur de protéase (gabexate, ulinastatine).

Effets variables

L'administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure de rocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du bloc neuromusculaire, en fonction de l'ordre d'administration et du curare utilisé.

Le suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peut potentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de rocuronium.

Effet de bromure de rocuronium sur les autres médicaments

L'association du bromure de rocuronium et de la lidocaïne peut réduire le délai d'action de la lidocaïne.

Population pédiatrique

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte ainsi que les mises en garde spéciales et précautions d'emploi doivent également être prises en compte pour la population pédiatrique.

Etant donné que ROCURONIUM HOSPIRA entraîne une paralysie des muscles respiratoires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistée pour les patients traités par ce médicament jusqu'à ce que la respiration spontanée soit rétablie. Comme avec tous les curarisants, il est important d'anticiper les difficultés d'intubation, en particulier lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'une technique d'induction rapide. En cas de difficultés d'intubation entraînant un besoin clinique d'inversion immédiate du bloc neuromusculaire induit par Rocuronium, l'utilisation du sugammadex doit être envisagée.

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a été rapportée avec ROCURONIUM HOSPIRA. Afin de prévenir les complications liées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré du bloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir un risque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvant être à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation post-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pas utilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit être envisagée (comme sugammadex ou un inhibiteur de l'acétylcholinestérase), en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle est plus probable.

Il est essentiel de s'assurer que le patient respire spontanément, profondément et régulièrement avant de quitter la salle d'opération après une anesthésie.

Des réactions anaphylactiques peuvent apparaître suite à l'administration de curarisants. Des précautions doivent toujours être prises pour pallier à la survenue de telles réactions. Il convient de prendre des précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curarisants, une réaction d'allergie croisée pouvant se produire avec ces agents.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée en unité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse des muscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possible du bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé d'utiliser un monitorage instrumental de la curarisation tout au long de l'utilisation des curarisants. De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de curarisants doit être ajustée individuellement pour chaque patient par ou sous le contrôle d'un praticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniques appropriées de monitorage du bloc neuromusculaire.

Dans les unités de soins intensifs, des myopathies ont été fréquemment rapportées après l'administration au long cours, de curares non dépolarisants associés à une corticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois des curarisants et des corticoïdes, la durée d'utilisation du curarisant doit être la plus limitée possible.

En cas d'utilisation de suxaméthonium pour l'intubation, l'administration de ROCURONIUM HOSPIRA doit être retardée jusqu'à la décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium.

Etant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avec d'autres médicaments et en raison du risque d'hyperthermie maligne pendant l'anesthésie, même en l'absence de facteurs déclencheurs connus, les médecins doivent être informés des premiers symptômes, du diagnostic de confirmation et du traitement de l'hyperthermie maligne avant le début de l'anesthésie. Des études chez l'animal ont démontré que le bromure de rocuronium n'est pas un facteur déclenchant de l'hyperthermie maligne. De rares cas d'hyperthermie maligne liés au ROCURONIUM HOSPIRA ont été observés au cours de la surveillance post-commercialisation, cependant, le lien de causalité n'a pas été prouvé.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significative. Chez ces patients, on a observé une prolongation de la durée d'action avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Anomalie circulatoire

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation tel que les maladies cardiovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation du volume de distribution, il peut y avoir une augmentation du délai d'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de la réduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres curarisants, ROCURONIUM HOSPIRA doit être utilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affections neuromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curares peut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le type de l'action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et il convient d'ajuster la posologie de ROCURONIUM HOSPIRA en fonction de la réponse.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisant de ROCURONIUM HOSPIRA est à la fois prolongé et plus intense.

Obésité

Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel.

Brûlés

Ces patients développent généralement une résistance aux curares non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de rocuronium en fonction de la réponse.

Traitement par des sels de magnésium en cas de toxémie

L'inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisant peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels de magnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez ces patientes, la dose de ROCURONIUM HOSPIRA doit être réduite et ajustée en fonction de la réponse au twitch.

Conditions pouvant augmenter les effets de ROCURONIUM HOSPIRA

Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées, traitement diurétique), hypomagnésémie, hypocalcémie (par exemple après transfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie et cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.

Ce médicament contient 1,56 mg de sodium par ml. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c'est à dire essentiellement « sans sodium ».