Résumé des caractéristiques du médicament - ROHYPNOL

Les indications sont limitées aux troubles sévères du sommeil dans les cas suivants :

insomnie occasionnelle,

insomnie transitoire.

Le flunitrazépam appartient à la classe des 1-n benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe:

myorelaxante,

anxiolytique,

sédative,

hypnotique,

anticonvulsivante,

amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Le flunitrazépam est rapidement et presque complètement absorbé après administration par voie orale.

La demi-vie de distribution est d'environ 3 heures.

Le volume de distribution varie de 3,5 à 5,5 l/kg.

La liaison aux protéines est en moyenne de 78 %. La demi-vie d'élimination plasmatique du flunitrazépam est variable, et peut aller de 16 à 35 heures.

Le délai d'action est rapide, et la durée d'action dose-dépendante.

Le flunitrazépam est presque entièrement métabolisé. Les métabolites principaux sont le 7-amino-flunitrazépam, inactif et le N-desméthylflunitrazépam, d'activité moindre que celle de la molécule-mère, mais avec une plus longue demi-vie (entre 23 et 33 heures). L'hydroxylation du flunitrazépam donne naissance à un autre métabolite actif, le 3-hydroxyflunitrazépam. La glycuroconjugaison des métabolites aboutit à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Situation clinique particulière

La pharmacocinétique du flunitrazépam n'est pas modifiée avec l'âge.

La plupart des effets secondaires surviennent essentiellement au début du traitement et ils disparaissent généralement en cas d'administration prolongée.

Les catégories de fréquence sont définies comme suit : Très fréquent : ³1/10 ; Fréquent : ³1/100 à <1/10 ; Peu fréquent : ³1/1 000 à <1/100 ; Rare : ³1/10 000 à <1/1 000

Très rare : <1/10 000 ; Fréquence indéterminée (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles).

Risque de chutes et/ou fractures :

Une augmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez des patients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors de l'utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

Myasthénie,

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

Insuffisance respiratoire sévère,

Syndrome d'apnée du sommeil,

Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

Chez les enfants.

Antécédents d'abus ou dépendance aux médicaments, aux drogues ou à l'alcool.

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de flunitrazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de flunitrazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par flunitrazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Les benzodiazépines étant excrétées dans le lait maternel, le flunitrazépam ne doit pas être pris en période d'allaitement.

Symptômes

Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie, d'une dysarthrie et d'un nystagmus. Un surdosage par ROHYPNOL menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer une absence de réflexe, une apnée, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression cardio-respiratoire et un coma. Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plus prolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints de maladie respiratoire.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres agents dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool. Le pronostic vital peut être menacé dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien en fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoir besoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et neurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyen d'une méthode appropriée, telle que l'induction de vomissements si le patient est conscient en cas de surdosage oral antérieur à 1 heure ou par l'administration de charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures. L'administration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'une protection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manière systématique. Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devront être surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informations sur le bon usage de ce médicament.

Mise en garde

L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines Anexate^® (principe actif : flumazénil) n'est pas recommandée chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines chez lesquels il peut provoquer des convulsions.

Associations à prendre en compte

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Avec la Buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et /ou cardiaque.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

L'association avec des agents ayant un effet dépresseur sur le SNC peut conduire à un renforcement de l'effet dépresseur central (antipsychotiques, neuroleptiques, barbituriques, hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs sédatifs, analgésiques narcotiques, antihypertenseurs centraux, antiépileptiques, anesthésiques, antihistaminiques sédatifs, baclofène, thalidomide et pizotifène).

L'utilisation conjointe avec des analgésiques narcotiques peut accroître l'euphorie et renforcer la dépendance psychologique au produit.

Des effets accrus sur la sédation, la respiration et l'hémodynamie peuvent être constatés lorsque ROHYPNOL est administré conjointement avec des agents dépresseurs ayant une action centrale, y compris l'alcool.

La consommation d'alcool doit être évitée chez les patients recevant ROHYPNOL .

Les produits qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l'activité des benzodiazépines et des analogues des benzodiazépines. Une interaction éventuelle avec les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (incluant, entre autres, ceux énumérés ci-dessous) ne peut pas être exclue.

Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, itraconazole,

Cimétidine,

Inhibiteurs de la protéase du VIH,

Gemfibrozil (agoniste de PPAR-α),

Antibiotiques de la famille des macrolides : érythromycine, clarithromycine, télithromycine,

Néfazodone (IRSN),

Statines,

Vérapamil (antagoniste du Ca²⁺⁾,

Jus de pamplemousse.

ROHYPNOL peut être administré conjointement avec des agents antidiabétiques oraux et des anticoagulants.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement principal d'une psychose.

Mises en garde spéciales

HYPERSENSIBILITE

Des réactions d'hypersensibilité, de type rash, angio-œdème ou hypotension artérielle, sont possibles chez les personnes sensibles.

INTOLERANCE AU LACTOSE

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Mises en garde liées à la classe

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

ABUS ET DEPENDANCE

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée peut conduire au développement d'une pharmacodépendance physique et psychique . Le risque de pharmacodépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Le risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents médicaux d'abus d'alcool et/ou de médicaments.

Une pharmacodépendance peut survenir à des doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Afin de réduire au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu'après évaluation soigneuse de l'indication et pendant une durée aussi brève que possible. La nécessité de poursuivre le traitement doit être correctement évaluée.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Sevrage

Une fois qu'une dépendance physique s'est installée, l'arrêt brutal du traitement entraînera des symptômes de sevrage et de rebond. Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnies, céphalées, myalgies, anxiété importante, tension, instabilité psychomotrice, irritabilité.

Dans les cas sévères, des symptômes plus rares peuvent survenir : agitation, confusion, déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, paresthésies des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, crises épileptiques ou convulsions.

Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

PHENOMENE DE REBOND

Un syndrome transitoire, caractérisé par une réapparition exacerbée des symptômes ayant motivé le traitement par une benzodiazépine ou un analogue des benzodiazépines, est possible lors de l'arrêt du traitement hypnotique. Il peut s'accompagner d'autres réactions, comme des changements d'humeur, une anxiété et une instabilité psychomotrice.

Le risque de syndrome de sevrage et de phénomène de rebond étant accru en cas d'arrêt brutal du traitement, une réduction progressive de la dose est recommandée.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Les benzodiazépines peuvent causer une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices. Cet état survient le plus souvent au cours des quelques heures suivant l'ingestion du produit. Par conséquent, afin de réduire le risque, il est conseillé de prendre le médicament immédiatement avant le coucher , et les patients doivent s'assurer de pouvoir dormir sans être perturbés pendant 7 à 8 heures.

REACTIONS PSYCHIATRIQUES ET REACTIONS PARADOXALES

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité, instabilité psychomotrice,

idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

désinhibition avec impulsivité,

euphorie, irritabilité, colère,

amnésie antérograde,

suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inhabituel pour le patient,

comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Ces réactions peuvent être relativement sévères avec ce produit et sont plus probables chez les personnes âgées.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire .

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

La posologie doit être déterminée avec prudence chez les patients âgés présentant des modifications cérébrales organiques et les patients très affaiblis, dont la sensibilité aux médicaments est augmentée.

Précautions particulières d'emploi

UTILISATION CONCOMITANTE D'ALCOOL / AGENTS DEPRESSEURS DU SNC

L'utilisation concomitante de ROHYPNOL et d'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée car elle est associée à un risque d'augmentation des effets cliniques de ROHYPNOL, y compris peut-être une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire importante sur le plan clinique .

ANTECEDENTS MEDICAUX D'ABUS D'ALCOOL OU DE SURCONSOMMATION DE MEDICAMENTS

ROHYPNOL doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de médicaments .

Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent. La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte de traitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.

DUREE DE TRAITEMENT

Elle doit être clairement énoncée au patient, en fonction du type de l'insomnie .

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Les modalités d'arrêt du traitement doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL, INSUFFISANT HEPATIQUE

Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de ces patients. Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple .

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs). Une dose plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique, en raison du risque de dépression respiratoire.