Résumé des caractéristiques du médicament - ROSUVASTATINE

Traitement de l'hypercholestérolémie

Chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), en complément du régime alimentaire lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (par exemple activité physique, perte de poids) est insuffisante.

Hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d'autres traitements hypolipémiants (par exemple LDL aphérèse) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients considérés comme présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire , en complément de la correction des autres facteurs de risque.

ROSUVASTATINE réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.

Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir Tableau 3).

ROSUVASTATINE réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rosuvastatine est atteinte en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est d'environ 20 %.

Distribution

La rosuvastatine est captée de façon importante par le foie qui est le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL‑C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. La liaison de la rosuvastatine aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est de l'ordre de 90 %.

Biotransformation

Le métabolisme de la rosuvastatine est limité (environ 10 %). Les études de métabolisme in vitro sur hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un substrat à faible affinité des isoenzymes du cytochrome P450. Le CYP2C9 est la principale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure, les CYP2C19, CYP3A4 et CYP2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les dérivés N‑desméthyle et lactone. Le métabolite N‑desméthyle est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine tandis que la forme lactone est considérée comme pharmacologiquement inactive. La rosuvastatine représente plus de 90 % de l'activité inhibitrice de la HMG‑CoA réductase en circulation.

Élimination

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces (fractions absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant éliminé dans les urines. Environ 5 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi‑vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. La demi‑vie d'élimination n'est pas prolongée avec l'augmentation de la dose. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est d'environ 50 litres/heure (coefficient de variation : 21,7 %). Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, la captation hépatique de la rosuvastatine fait intervenir le transporteur membranaire OATP‑C. Ce transporteur joue un rôle important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité/non‑linéarité

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés après administration de doses quotidiennes répétées.

Populations particulières

Age et sexe : il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L'exposition chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être comparable ou plus faible à l'exposition chez les patients adultes présentant des dyslipidémies (voir « Population pédiatrique » ci‑dessous).

Particularité ethnique : les études pharmacocinétiques montrent une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC et de la C_max médianes chez les sujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) par rapport aux sujets caucasiens ; l'ASC et la C_max médianes sont augmentées d'environ 1,3 fois chez les sujets indiens. Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique entre les populations caucasienne et noire.

Insuffisance rénale : dans une étude menée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, l'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas eu d'effet sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métabolite N‑desméthyle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et du métabolite N‑desméthyle étaient augmentées de 3 fois et 9 fois respectivement par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez les patients hémodialysés étaient plus élevées d'environ 50 % par rapport aux volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude menée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez les patients ayant un score de Child‑Pugh ≤ 7. Cependant, chez deux patients ayant un score de Child‑Pugh de 8 et 9, l'exposition systémique était augmentée d'au moins 2 fois par rapport aux patients ayant des scores plus faibles. Il n'existe pas de données chez les patients ayant un score de Child‑Pugh supérieur à 9.

Polymorphismes génétiques : l'élimination des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant les polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition (ASC) plus élevée à la rosuvastatine que les génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi en pratique clinique, mais une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé est recommandée chez les patients connus pour être porteurs de ces polymorphismes.

Population pédiatrique : deux études pharmacocinétiques de la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) chez des enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans et de 6 à 17 ans (214 patients au total) ont montré que l'exposition chez les patients pédiatriques semble être comparable ou plus faible que chez les patients adultes. L'exposition à la rosuvastatine était prévisible en termes de dose et de temps sur une période de 2 ans.

Les effets indésirables observés avec rosuvastatine comprimés pelliculés sont généralement légers et transitoires. Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4 % des patients traités par Rosuvastatine comprimés pelliculés ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente le profil d'effets indésirables de la rosuvastatine issu des données des études cliniques et de l'expérience étendue depuis la commercialisation. Les effets indésirables répertoriés ci‑dessous sont présentés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC).

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, l'incidence d'effets indésirables a tendance à être liée à la dose.

Effets rénaux : une protéinurie, détectée par un test sur bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé. Des variations du taux de protéines urinaires allant d'absence ou traces à un résultat ≥ ++ ont été observées chez moins de 1 % des patients à un quelconque moment pendant le traitement aux doses de 10 mg et 20 mg et chez environ 3 % des patients recevant la dose de 40 mg. Une augmentation mineure de la variation d'un résultat absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Un examen des données des études cliniques et des données de pharmacovigilance jusqu'à présent n'a pas permis d'identifier une relation causale entre la protéinurie et une insuffisance rénale aiguë ou progressive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et les données des études cliniques montrent que la fréquence est faible.

Effets sur les muscles squelettiques : des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgies, myopathie (y compris myosite) et, rarement, rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg.

Une augmentation dose‑dépendante du taux de CK a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine ; dans la majorité des cas, elle était légère, asymptomatique et transitoire. En cas d'élévation du taux de CK (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté .

Effets hépatiques : comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, une augmentation dose‑dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients traités par la rosuvastatine ; dans la majorité des cas, elle était légère, asymptomatique et transitoire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

troubles sexuels ;

cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d'un traitement au long cours .

Le taux de notification de rhabdomyolyse, d'événements rénaux graves et d'événements hépatiques graves (consistant essentiellement en augmentations des transaminases hépatiques) est plus élevé pour la dose de 40 mg.

Population pédiatrique :dans une étude clinique de 52 semaines menée chez des enfants et adolescents, des élévations de la CK > 10 x LSN et des symptômes musculaires après une activité physique ou une augmentation de celle‑ci ont été observés plus fréquemment que dans les études cliniques menées chez les adultes . Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine était comparable chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé est contre indiqué :

chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des excipients ;

chez les patients présentant une hépatopathie évolutive, y compris en cas d'élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques et de toute augmentation des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;

chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ;

chez les patients atteints de myopathie ;

chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine ;

pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées.

La dose de 40 mg (2 x 20 mg) est contre indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie ou rhabdomyolyse. Ces facteurs sont notamment :

insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min) ;

hypothyroïdie ;

antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire ;

antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG CoA réductase ou avec un fibrate ;

consommation excessive d'alcool ;

situations susceptibles d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques ;

patients asiatiques ;

administration concomitante de fibrates.

.

La rosuvastatine est contre‑indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l'inhibition de la HMG‑CoA réductase est supérieur au bénéfice du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction . En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ce médicament, celui‑ci doit être arrêté immédiatement.

La rosuvastatine est excrétée dans le lait chez la rate. Il n'existe pas de données sur l'excrétion dans le lait chez l'être humain .

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient devra être traité de façon symptomatique et d'autres mesures supplémentaires peuvent être nécessaires si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

Effet des médicaments co-administrés sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie .

Ciclosporine : lors de l'administration concomitante de rosuvastatine et de ciclosporine, les valeurs de l'ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1). La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante .

L'administration concomitante n'affecte pas les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut fortement augmenter l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l'administration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg d'atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de l'ASC et du C_max de la rosuvastatine, respectivement d'environ 3 et 7 fois leur valeur. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines associations d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après un examen attentif des ajustements de la posologie de la rosuvastatine basés sur l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine .

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l'association de la rosuvastatine et du gemfibrozil augmente deux fois la concentration maximale (C_max) et l'ASC de la rosuvastatine .

Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates ainsi que la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses > ou égales à 1 g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu'ils peuvent être eux-mêmes à l'origine de myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'utilisation concomitante des fibrates . Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.

Ezétimibe : l'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation de l'ASC de la rosuvastatine de 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholestérolémie (voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effets indésirables, entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue .

Antiacides : la prise concomitante de la rosuvastatine et d'une suspension antiacide contenant aluminium et hydroxyde de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet diminue si l'antiacide est administré 2 heures après la rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

Erythromycine : l'utilisation concomitante de la rosuvastatine et d'érythromycine entraîne une diminution de 20 % de l'ASC et une diminution de 30% de la concentration maximale (C_max) de rosuvastatine. Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l'érythromycine.

Cytochromes P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n'est attendue. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine (voir également Tableau 1) : lorsqu'il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l'augmentation attendue de l'exposition (ASC) est d'approximativement 2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée afin que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle d'une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine sans interaction médicamenteuse, comme par exemple une dose de rosuvastatine 20 mg avec du gemfibrozil (augmentation de l'exposition de 1,9 fois), et une dose de rosuvastatine 10 mg avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation de l'exposition de 3,1 fois).

Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés

AntiVitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation du traitement ou l'augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l'INR (rapport international normalisé). L'arrêt ou la baisse de la posologie de la rosuvastatine peut entraîner une diminution de l'INR. Dans ces conditions, une surveillance appropriée de l'INR est recommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : l'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'une contraception orale entraîne une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.

Autres médicaments

Digoxine : sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n'est attendue.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n'est pas encore élucidé. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Population pédiatrique : les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue.

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par un test sur bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé à doses élevées, en particulier à la dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) ; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas.

Il n'a pas été observé que la protéinurie était prédictive d'une insuffisance rénale aiguë ou progressive . Le taux de notification d'événements rénaux graves depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg. Un bilan de la fonction rénale doit être envisagé lors du suivi de routine des patients traités à la dose de 40 mg.

Effets musculaires

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgies, myopathie et, rarement, rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'utilisation d'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue et la prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante.

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, le taux de notification de cas de rhabdomyolyse associés à ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine kinase

Le taux de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesuré après une activité physique intense ou en présence d'une autre cause plausible d'élévation de la CK, car cela peut biaiser l'interprétation du résultat. En cas d'élévation significative du taux de CK avant l'instauration du traitement (> 5 x LSN), un dosage de confirmation doit être réalisé dans les 5 à 7 jours. Si le nouveau dosage confirme un taux de CK > 5 x LSN, le traitement ne doit pas être instauré.

Avant le traitement

Comme les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie ou rhabdomyolyse. Ces facteurs sont notamment :

insuffisance rénale ;

hypothyroïdie ;

antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire ;

antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase ou avec un fibrate ;

alcoolisme ;

âge ≥ 70 ans ;

situations susceptibles d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques ;

administration concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le rapport bénéfice‑risque du traitement doit être évalué et une surveillance clinique est recommandée. En cas d'élévation significative du taux de CK avant le traitement (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement les douleurs, faiblesse ou crampes musculaires inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre. Le taux de CK doit être contrôlé chez ces patients. Le traitement doit être interrompu en cas d'élévation notable du taux de CK (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans la vie quotidienne (même si le taux de CK est ≤ 5 x LSN). En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CK, il convient d'envisager la reprise du traitement par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé ou par un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase à la dose minimale et sous étroite surveillance. La surveillance systématique du taux de CK chez les patients ne présentant pas de symptômes n'est pas justifiée. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto‑immune (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par des statines, y compris la rosuvastatine. Sur le plan clinique, l'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et un taux élevé de créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Dans les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des effets sur les muscles squelettiques chez le faible nombre de patients recevant ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et un traitement concomitant. Cependant, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, avec la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques de la classe des macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie en cas d'administration concomitante avec certains inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Par conséquent, l'association de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice des modifications supplémentaires de la lipidémie induites par l'utilisation de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé en association avec les fibrates ou la niacine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques possibles de ces associations. La dose de 40 mg est contre‑indiquée en cas d'administration concomitante d'un fibrate .

La rosuvastatine ne doit pas être administrée en association avec les formulations systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par l'acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant un traitement concomitant par l'acide fusidique et une statine . Les patients doivent être avertis qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent tout symptôme de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, si l'administration prolongée d'acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, l'administration concomitante de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou qui ont des antécédents d'hépatopathie.

Il est recommandé de réaliser un bilan hépatique avant l'instauration du traitement et 3 mois après. Si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale, il convient d'arrêter le traitement par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé ou de réduire la dose. Le taux de notification d'événements hépatiques graves (consistant essentiellement en augmentations des transaminases hépatiques) depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire due à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous‑jacente doit être traitée avant l'instauration du traitement par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé.

Groupe ethnique

Les études pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens .

Inhibiteurs de la protéase

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des patients recevant un traitement concomitant par la rosuvastatine et par différents inhibiteurs de la protéase en association avec le ritonavir. Chez les patients présentant une infection par le VIH traités par des inhibiteurs de la protéase, il convient de prendre en compte à la fois le bénéfice de la diminution des taux de lipides induit par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et le potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine lors de l'instauration et des augmentations de dose de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de la protéase n'est pas recommandée sans adaptation de la dose de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé .

Intolérance au lactose

Ce médicament est contre‑indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors d'un traitement au long cours . Les signes d'appel peuvent être une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être arrêté.

Diabète

Certaines données semblent indiquer que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients présentant un risque élevé de développement d'un diabète, elles peuvent entraîner un niveau d'hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement par statine. Une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales s'impose chez les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle).

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale de diabète rapportée était de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo, les cas observés survenant essentiellement chez des patients ayant une glycémie à jeun allant de 5,6 à 6,9 mmol/L.

Population pédiatrique

L'évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l'IMC (indice de masse corporelle) et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle selon la classification de Tanner chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans traités par la rosuvastatine est limitée à une période de deux ans. Après deux ans de traitement à l'étude, il n'a pas été détecté d'effet sur la croissance, le poids, l'IMC ou la maturation sexuelle .

Dans une étude clinique menée chez des enfants et adolescents recevant la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de la CK > 10 x LSN et des symptômes musculaires après une activité physique ou une augmentation de celle‑ci ont été observés plus fréquemment que dans les études cliniques menées chez les adultes .