Résumé des caractéristiques du médicament - ROXITHROMYCINE

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la roxithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

surinfections des bronchites aiguës,

exacerbations des bronchites chroniques,

pneumopathies communautaires chez les sujets :

sans facteurs de risques,

sans signes de gravité clinique,

en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococciques.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma.

infections génitales non gonococciques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La roxithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides.

Spectre d'activite antibacterienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La roxithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

La roxithromycine a in vitro une activité modérée sur Mycobacterium avium.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Une étude de bioéquivalence a montré qu'il y avait bioéquivalence entre les formes:

sachet 50 mg,

comprimé 50 mg,

comprimé 150 mg.

La forme comprimé 100 mg étant homothétique à la forme comprimé 150 mg, il n'a pas été effectué d'étude de bio-équivalence.

Absorption

L'absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieu acide et l'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15e minute ; le pic sérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun. Il a été montré que la prise du médicament 1/4 d'heure avant le repas n'entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique chez le sujet sain.

Distribution

Les paramètres pharmacocinétiques, après prise unique d'un comprimé chez le sujet normal, sont les suivants :

Concentration plasmatique maximale en moyenne : 6,6 mg/l,

Concentration (12 heures après 1 prise) en moyenne : 1,8 mg/l,

Demi-vie d'élimination moyenne : 10,5 heures.

Après administration de doses répétées chez le sujet normal (150 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours) au niveau plasmatique, l'état d'équilibre est atteint entre le 2ème et le 4ème jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont les suivantes :

Concentration maximale : 9,3 mg/l,

Concentration minimale : 3,6 mg/l.

En raison de l'absence d'accumulation du produit, la dose journalière peut donc être donnée en 2 prises, à 12 heures d'intervalle, ce qui assure une concentration plasmatique de l'antibiotique efficace sur les germes sensibles pendant 24 heures.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactéries intra-cellulaires.

Diffusion tissulaire

Bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, le tissu prostatique, 6 h et 12 h après prises répétées de roxithromycine.

Liaison aux protéines plasmatiques :

96 % ; la roxithromycine se fixe essentiellement sur l'alpha-1-glycoprotéine acide. Cette liaison est saturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à 4 mg/l.

Il a été constaté un très faible passage de la roxithromycine dans le lait inférieur à 0,05 % de la quantité présente dans la dose administrée.

Biotransformation

La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A) plus de la moitié du produit étant excrété inchangé.

Trois structures ont été identifiées dans l'urine et les matières fécales : la des-cladinose roxithromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et N-didéméthyles roxithromycine, métabolites mineurs.

Les proportions de roxithromycine et de ses trois dérivés sont voisines dans l'urine et les matières fécales.

Sur la base d'études in vitro, la roxithromycine a démontré une inhibition faible du CYP3A, mais n'a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.

Elimination

L'élimination est principalement fécale :

Après administration orale de roxithromycine-¹⁴C, la radioactivité urinaire ne représente en 72 heures que 12 % de l'ensemble excrété dans l'urine et les matières fécales.

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables identifiés durant les essais cliniques et enregistrés dans la base de données de pharmacovigilance, par catégorie de système et d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies en appliquant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; et fréquence indéterminée (impossible à estimer à partir de données disponibles).

ROXYTHROMYCINE MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Association avec :

les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs : dihydroergotamine, ergotamine ;

la colchicine ;

le cisapride ;

femme qui allaite un enfant traité par cisapride ;

chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route.

Ce médicament est destiné à l'enfant. Cependant, en cas d'utilisation dans des circonstances exceptionnelles chez les femmes en âge de procréer, il faut rappeler les points suivants :

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la roxithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes, bien que les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique à des doses supérieures à 200 mg/kg/j ou 40 fois la dose thérapeutique chez l'homme.

Allaitement

Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté, avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentrations plasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né reste faibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement (ou le médicament).

En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de macrolides à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsade de pointe).

Conduite en cas de surdosage:

Lavage gastrique et traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La roxithromycine est un inhibiteur faible du CYP3A4.

Associations contre-indiquées

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.

+ Astemizole, cisapride, pimozide

D'autres médicaments métabolisés par l'isozenzyme CYP3A hépatique, comme l'astémizole, le cisapride ou le pimozide, sont associés à un allongement de l'intervalle QT et/ou à des arythmies cardiaques (généralement des torsades de pointe) consécutifs à une augmentation de leur taux sérique due à une interaction avec des inhibiteurs puissants de cette isoenzyme, dont certains antibactériens de la classe des macrolides. Bien que la roxithromycine ne forme pas ou que peu de complexes avec le CYP3A et donc ne présente qu'une capacité nulle ou limitée d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par cette isoenzyme, il est impossible d'affirmer ou d'exclure l'existence d'une interaction clinique entre la roxithromycine et les médicaments ci-dessus. Il n'est donc pas recommandé d'associer la roxithromycine à ces médicaments.

Cisapride : Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Terfénadine

Il peut y avoir une interaction pharmacocinétique entre certains macrolides et la terfénadine, avec pour conséquence une augmentation de la concentration sérique de terfénadine, qui peut provoquer une arythmie ventriculaire sévère, en particulier des torsades de pointe. Bien que cette réaction n'ait pas été démontrée avec la roxithromycine et bien que les études menées avec un nombre limité de volontaires sains n'aient montré aucune interaction pharmacocinétique ni modification pertinente à l'ECG, il n'est pas recommandé d'associer la roxithromycine et la terfénadine.

+ Ergotamine, dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine et inhibition de l'élimination hépatique de la dihydroergotamine).

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

+ Médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT

Il convient d'être prudent lors de l'administration de roxithromycine à des patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT . Ces médicaments incluent des antiarythmiques de classe IA (par ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide) et de classe III (par ex. dofétilide, amiodarone), le citalopram, les antidépresseurs tricycliques, la méthadone, certains anti- psychotiques (par ex.phénothiazines), les fluoroquinolones (par ex. moxifloxacine), certains antifongiques (par ex. fluconazole, pentamidine) et certains médicaments antiviraux (par ex. télaprévir).

+Anticoagulants oraux

Aucune interaction n'a été observée avec la warfarine lors des études menées sur des volontaires. Cependant, des allongements du temps de prothrombine ou des augmentations du ratio international normalisé (RIN), pouvant être expliqués par l'épisode infectieux, ont été rapportés chez des patients traités par la roxithromycine et des antagonistes de la vitamine K. Il est prudent de surveiller le RIN en cas de traitement associant la roxithromycine et des antagonistes de la vitamine K.

+ Disopyramide

Une étude in vitro a montré que la roxithromycine peut déplacer le disopyramide lié aux protéines ; un tel effet in vivo pourrait entraîner une augmentation des taux sériques de disopyramide libre. En conséquence l'ECG et, si possible, les taux sériques de disopyramide doivent être surveillés.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

(amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, citalopram, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone, dronedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levofloxacine, levomepromazine, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, prucalopride, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol)

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (notamment induite par des médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (notamment induite par des médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis. Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bradycardisant

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Antivitaminique K (acenocoumarol, fluindione, phenindione, warfarine)

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR.

Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

+ Atorvastatine, simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiants.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.

Dans une étude clinique évaluant les effets de la roxithromycine sur l'exposition à la ciclosporine, 8 receveurs d'une transplantation cardiaque traités par la ciclosporine pendant au moins 1 mois ont reçu 150 mg de roxithromycine deux fois par jour pendant 11 jours. La roxithromycine a entraîné une augmentation de 50 % des concentrations plasmatiques de ciclosporine. Les concentrations de cyclosporine ont ensuite progressivement diminué à l'arrêt de la roxithromycine.

+ Digoxine et autres digitaliques

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption

Surveillance clinique (symptomatologie et contrôle ECG) et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.

Cette surveillance clinique est obligatoire s'il survient les symptômes suggérant un surdosage de digitalique. La toxicité cardiaque du digitalique peut se manifester par les symptômes suivants : nausée, vomissement, diarrhée, céphalée ou vertige, troubles du rythme ou de la conduction cardiaque.

Une étude menée chez des volontaires sains a montré que la roxithromycine pourrait accroître l'absorption de la digoxine. Cet effet, commun à tous les autres macrolides, peut dans de très rares cas entraîner une toxicité des digitaliques. Cette toxicité peut se manifester par des symptômes tels que des nausées, des vomissements, des diarrhées, des céphalées ou des vertiges. La toxicité des digitaliques peut aussi se manifester par des troubles de la conduction et/ou du rythme cardiaques. C'est pourquoi, chez les patients traités par la roxithromycine et la digoxine ou un autre digitalique, il convient de surveiller l'ECG et, si possible,

les taux sériques du digitalique. Cette surveillance est obligatoire en cas de survenue de symptômes pouvant indiquer la présence d'un surdosage du digitalique.

+ La roxithromycine, comme d'autres macrolides, doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des anti-arythmiques de classe IA et III.

+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase:

Lorsque la roxithromycine est associée à un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine), il existe un risque potentiel d'effets indésirables musculaires, tels que rhabdomyolyse en raison d'une augmentation possible de l'exposition aux statines. La prudence est recommandée quand une statine est combinée avec de la roxithromycine et les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes de myopathie.

Associations à prendre en compte

+ Midazolam

Majoration légère de la sédation.

L'administration conjointe de roxithromycine (300 mg par jour) et de midazolam (15 mg par voie orale) a augmenté de 47 % l'ASC du midazolam (substrat sensible du CYP3A4), ce qui pourrait renforcer les effets de ce dernier.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant. Toutefois ceci ne requiert généralement pas de modification de la posologie usuelle.

Une légère augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline a été observée, mais celle-ci ne nécessite généralement pas de modification de la dose habituelle.

+ Rifabutine

La roxithromycine peut accroître la concentration plasmatique de la rifabutine.

Autres

Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec la carbamazépine, la ranitidine, l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium.

Mises en garde spéciales

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la roxithromycine n'est pas recommandée. En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la roxithromycine doit être utilisée avec précaution. Si l'administration est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction de posologie.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale de la molécule active et de ses métabolites est faible (10 % de la dose orale), ce qui permet de ne pas modifier les posologies en cas d'insuffisance rénale.

Sujet âgé

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez le sujet âgé.

Durée de traitement

Dans la mesure où chez le jeune animal, ont été observées à des doses au moins 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques, des anomalies du cartilage de conjugaison, il est recommandé de limiter la posologie à 5-8 mg/kg/jour pendant une période maximale de 10 jours.

Association avec les alcaloïdes ergotés

Une vasoconstriction sévère (ergotisme) avec possible nécrose des extrémités a été rapportée avec les macrolides en cas d'association avec les alcaloïdes ergotés vasoconstricteurs. Il est nécessaire de vérifier l'absence d'un traitement par ces alcaloïdes avant toute prescription de roxithromycine .

La prise concomitante de roxithromycine des alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques est déconseillée .

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportés pour la roxithromycine. Si des symptômes ou des signes de PEAG, SJS ou NET (par exemple, des éruptions cutanées progressives souvent accompagnées de cloques ou de lésions des muqueuses) sont constatés, le traitement par roxithromycine doit être interrompu. Précautions d'emploi

Allongement de l'intervalle QT

Dans certaines conditions, les macrolides incluant la roxithromycine, ont la possibilité d'allonger l'intervalle QT. Par conséquent, la roxithromycine devra être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome du QT long congénital, des conditions pro-arythmiques (ex : hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, bradycardie cliniquement significative), et chez les patients recevant des traitements pouvant allonger l'intervalle QT .

Ces médicaments incluent des antiarythmiques de classe IA (par ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide) et de classe III (par ex. dofétilide, amiodarone), le citalopram, les antidépresseurs tricycliques, la méthadone, certains anti-psychotiques (par ex. phénothiazines), les fluoroquinolones (par ex. moxifloxacine), certains antifongiques (par ex. fluconazole, pentamidine) et certains médicaments antiviraux (par ex. télaprévir).

Myasthénie

Comme c'est le cas avec d'autres macrolides, la roxithromycine peut aggraver une myasthénie.

Surveillance clinique en cas de traitement prolongé

La surveillance de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la formule sanguine est recommandée en particulier en cas de traitement prolongé (par ex : durée de traitement supérieure à 2 semaines) .

Infection à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris la roxithromycine . Leur sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu'à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon, conduisant ainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et la mortalité, ces infections pouvant être réfractaires au traitement antibiotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit être envisagée chez tous les patients développant une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques et la roxithromycine devra être arrêtée immédiatement. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique.