Инструкция по применению - BYDUREON

Сахарный диабет типа 2 в качестве дополнения к терапии метформином, производным сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, комбинацией метформина и производного сульфонилмочевины, или комбинацией метформина и тиазолидиндиона в случае неадекватного гликемического контроля.

Гипогликемическое средство. Представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Применение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.

У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Всасывание

После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних С_max через 2.1 ч. Средняя С_max составляет 211 пг/мл, AUC_o-inf составляет 1036 пг×ч/мл после п/к введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С_mах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

V_d эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т_1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы.

Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.

Пожилые

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Дети

Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

Подростки (от 12 до 16 лет)

В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.

Пол

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Раса

Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учётом этнического происхождения проводить не требуется.

Пациенты с ожирением

Не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.

Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита; при комбинированной терапии - тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм, острый панкреатит. Возможно - отрыжка, запор, метеоризм; редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС: при монотерапии - головокружение; при комбинированной терапии - головокружение, головная боль, сонливость. Возможно - дисгевзия, сонливость.

Со стороны эндокринной системы: возможна гипогликемия; при комбинированной терапии - гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины).

Со стороны обмена веществ: при комбинированной терапии - гипергидроз, дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей).

Со стороны мочевыделительной системы: при комбинированной терапии - нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение содержания сывороточного креатинина.

Аллергические реакции: при комбинированной терапии - ангионевротический отек, анафилактическая реакция.

Дерматологические реакции: возможно - макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Местные реакции: зуд в месте инъекции, сыпь, покраснение в месте инъекции.

Прочие: при комбинированной терапии - дрожь, слабость. Возможно - повышение МНО (при комбинации с варфарином), в некоторых случаях сопровождавшееся развитием кровотечений).

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, панкреатит в анамнезе, почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68, 460 или 760 мкг/кг/сут в период органогенеза, с 6 по до 15 день беременности, были отмечены расщелина неба и неравномерное окостенение скелета плода (ребра и кости черепа) при дозах 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

У беременных кроликов, получавших п/к дозы 0,2; 2; 22, 156 или 260 мкг/кг/сут в период органогенеза с 6 по 18 день беременности, неравномерное окостенение скелета плода наблюдалось при 2 мкг/кг/сут (системное воздействие в 12 раз превышает МРДЧ).

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут с 6 дня беременности и 20 дней периода лактации, отмечено увеличение числа смертей новорожденных на 2–4 нед после родов при дозе 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

Категория действия на плод по FDA— C.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии (при приеме дозы в 10 раз выше максимальной рекомендованной).

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

Эксенатид необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, он может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводится.

Дигоксин. При одновременном назначении дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз/сут) с эксенатидом (10 мкг 2 раза в сутки) снижается С_mах дигоксина на 17%, а Т_mах увеличивается на 2,5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие (AUC) в равновесном состоянии не изменяется.

Ловастатин. При однократном приеме ловастатина (40 мг) на фоне приема эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) AUC и С_mах ловастатина уменьшались приблизительно на 40 и 28% соответственно, а Т_mах увеличивалось на 4 ч. В 30-недельном контролируемом клиническом исследовании назначение эксенатида пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови.

Лизиноприл. У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5–20 мг/сут), эксенатид не изменял AUC и С_mах лизиноприла в равновесном состоянии. Т_mах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного сАД и дАД.

Варфарин. В контролируемых клинических испытаниях у здоровых добровольцев отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после эксенатида Т_mах варфарина увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения С_mах и AUC не наблюдалось. В период постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нескольких случаях повышения МНО, иногда сопровождавшихся кровотечениями при одновременном применении эксенатида с варфарином (необходим мониторинг ПВ, особенно в начале лечения и при изменении дозы).

Применение препарата эксенатида в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

В связи с тем, что частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении эксенатида с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.

Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Острый панкреатит

В период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи развития острого панкреатита у пациентов, принимавших эксенатид. Пациентов следует проинформировать, что продолжительная сильная боль в животе, которая может сопровождаться рвотой— признак панкреатита. Если есть подозрения на развитие панкреатита, следует отменить эксенатид или другие потенциально подозреваемые лекарства, провести подтверждающие тесты и начать соответствующее лечение. Если диагноз панкреатита подтвердился, возобновление лечения эксенатидом в дальнейшем не рекомендуется.

Почечная недостаточность

За период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи нарушения функции почек, включая повышение креатинина сыворотки, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность, иногда требовавшую проведение гемодиализа. Некоторые из этих случаев отмечались у пациентов, которые принимали один или более препаратов с известным влиянием на почечную функцию и/или у пациентов, у которых были тошнота, рвота и/или диарея с/без гидратации, при одновременном применении ЛС, в т.ч. ингибиторов АПФ, НПВС, диуретиков. Нарушение почечной функции было обратимым при поддерживающей терапии и отмене ЛС, потенциально влияющих на почечную функцию, включая эксенатид. В доклинических и клинических исследованиях эксенатид не проявлял прямого нефротоксического действия.

На фоне терапии эксенатидом могут появляться антитела к эксенатиду.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение эксенатидом может привести к снижению аппетита и/или массы тела и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.