Инструкция по применению - CEFIXIME

La céfixime est un agent antibactérien de la classe des céphalosporines. Comme les autres céphalosporines, la céfixime exerce son activité antibactérienne en se liant à et en inhibant l'action des enzymes synthétiques de la paroi cellulaire, des protéines de liaison à la pénicilline (PBP 3, 1a et 1b) qui entraînent une interruption de la biosynthèse des cellules bactériennes, ce qui entraîne leur lyse et leur mort.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au céfixime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

Hydrolyse par des bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) et/ou par des enzymes chromosomiques (AmpC) pouvant être induites ou déréprimées chez certaines espèces de bactéries aérobies à Gram négatif.

Diminution de l'affinité des protéines de liaison aux pénicillines.

Diminution de la perméabilité de la membrane externe de certains organismes à Gram négatif, limitant l'accès aux protéines de liaison aux pénicillines.

Pompes à efflux.

Plusieurs de ces mécanismes de résistance peuvent coexister au sein d'une seule cellule bactérienne. Selon le ou les mécanismes présents, les bactéries peuvent exprimer une résistance croisée à plusieurs ou à toutes les autres bêtalactamines et/ou aux antibactériens d'autres classes.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques cliniques pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) du céfixime établies par EUCAST (mai 2018) sont :

Haemophilus influenzae : sensible ≤ 0.125 mg/L, résistant > 0.125 mg/L.

Moraxella catarrhalis : sensible ≤ 0.5 mg/L, résistant > 1.0 mg/L

Neisseria gonorrhoeae: sensible ≤ 0.125 mg/L, résistant > 0.125 mg/L

Enterobacterales: sensible ≤ 1.0 mg/L, résistant > 1.0 mg/L (pour les infections urinaires non compliquées uniquement).

Concentrations critiques non liées à l'espèce : données insuffisantes.

Sensibilité

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces, et il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

+ L'activité du céfixime sur les staphylocoques est faible (indépendamment de la sensibilité à la méticilline).

$ Sensibilité naturelle intermédiaire.

% Les souches productrices de bêtalactamase à spectre élargi (BLSE) sont toujours résistantes.

& Taux de résistance < 10 % pour des isolats provenant de patientes avec une cystite non compliquée, autrement ³ 10%.

Relation PK/PD

Le temps nécessaire pendant lequel la concentration plasmatique du céfixime se situe au-dessus de la CMI de la bactérie pathogène s'est avéré être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité dans les études de PK/PD.

Le céfixime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des céphalosporines dites de 3^ème génération.

Comme les autres céphalosporines, le mécanisme d'action du céfixime repose sur l'inhibition de la synthèse des parois bactériennes.

Le céfixime présente une activité bactéricide in vitro vis-à-vis de nombreux germes à Gram positif ou à Gram négatif.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Chez l'adulte :

Absorption

Après administration par voie orale, en prise unique de 200 mg, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont en moyenne de 3 mcg/ml et sont atteintes (Tmax) en 3 à 4 heures environ.

Après administration d'une dose de 400 mg, les concentrations sériques maximales sont plus élevées (3,4 - 5 mcg/ml) mais de façon non proportionnelle à l'augmentation des doses.

Après administrations répétées pendant 15 jours de doses de 400 mg/jour en une ou deux administrations, les concentrations sériques et la biodisponibilité ne sont pas modifiées traduisant ainsi l'absence d'accumulation du principe actif.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de l'ordre de 15 litres. Chez l'animal, le céfixime diffuse dans la grande majorité des tissus étudiés à l'exception du cerveau. Chez l'homme, après des prises de 200 mg à 12 heures d'intervalle, les concentrations pulmonaires 4 et 8 heures après la dernière prise sont de l'ordre de 1 microgramme/g de tissu, ces concentrations étant supérieures aux C.M.I 90 % des germes sensibles responsables des infections pulmonaires.

Biotransformation

La biodisponibilité du céfixime est d'environ 50 % à la dose de 200 mg. Elle n'est pas modifiée par la prise de repas. Le temps d'apparition des concentrations sériques maximales est toutefois retardé d'environ une heure.

Aucun métabolite sérique ou urinaire n'a pu être mis en évidence chez l'animal comme chez l'homme.

Élimination

L'élimination de céfixime se caractérise par une demi-vie (T½) comprise entre 3 et 4 heures (moyenne : 3,3 heures). Le produit est éliminé par voie rénale sous forme inchangée (16 à 20 % de la dose ingérée) l'élimination extra-rénale est essentiellement biliaire (25 %).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ; l'augmentation de la demi-vie d'élimination plasmatique et des concentrations sériques maximales rendent nécessaire une réduction de la posologie quotidienne de 400 à 200 mg/jour.

Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est ralentie (T½ = 6,4 heures), mais il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

La fixation aux protéines sériques est de l'ordre de 70 % et se fait principalement sur l'albumine indépendamment de la concentration (aux doses thérapeutiques).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du céfixime sont très légèrement modifiées chez le sujet âgé. La faible augmentation des concentrations sériques maximales de la biodisponibilité et la faible diminution de la quantité excrétée (15 à 25 %) n'imposent aucune réduction de posologie dans cette population.

Chez l'adulte:

Après administration par voie orale, en prise unique de 200 mg, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont en moyenne de 3 mcg/ml et sont atteintes (Tmax) en 3 à 4 heures environ.

Après administration d'une dose de 400 mg, les concentrations sériques maximales sont plus élevées (3,4 - 5 mcg/ml) mais de façon non proportionnelle à l'augmentation des doses.

Après administrations répétées pendant 15 jours de doses de 400 mg/jour en une ou deux administrations, les concentrations sériques et la biodisponibilité ne sont pas modifiées traduisant ainsi l'absence d'accumulation du principe actif.

La biodisponibilité du céfixime est d'environ 50% à la dose de 200 mg. Elle n'est pas modifiée par la prise de repas. Le temps d'apparition des concentrations sériques maximales est toutefois retardé d'environ une heure.

Le volume apparent de distribution est de l'ordre de 15 litres. Chez l'animal, le céfixime diffuse dans la grande majorité des tissus étudiés à l'exception du cerveau. Chez l'homme, après des prises de 200 mg à 12 heures d'intervalle, les concentrations pulmonaires 4 et 8 heures après la dernière prise sont de l'ordre de 1 μg/g de tissu, ces concentrations étant supérieures aux C.M.I 90% des germes sensibles responsables des infections pulmonaires.

L'élimination de céfixime se caractérise par une demi-vie (T½) comprise entre 3 et 4 heures (moyenne: 3,3 heures). Le produit est éliminé par voie rénale sous forme inchangée (16 à 20% de la dose ingérée) l'élimination extra-rénale est essentiellement biliaire (25%).

Aucun métabolite sérique ou urinaire n'a pu être mis en évidence chez l'animal comme chez l'homme.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du céfixime sont très légérement modifiées chez le sujet âgé. La faible augumentation des concentrations sériques maximales de la biodisponibilité et la faible diminution de la quantité excrétée (15 à 25%) n'imposent aucune réduction de posologie dans cette population.

En cas d'insuffisance rénales sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) l'augmentation de la demi-vie d'élimination plasmatique et des concentrations sériques maximales rendent nécessaires une réduction de la posologie quotidienne de 400 à 200 mg/jour.

Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est ralentie (T½ = 6,4 heures), mais il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

La fixation aux protéines sériques est de l'ordre de 70% et se fait principalement sur l'albumine indépendamment de la concentration (aux doses thérapeutiques).

Absorption

La biodisponibilité orale absolue du céfixime est comprise entre 40 et 50 %. L'absorption n'est pas modifiée significativement par la présence d'aliments. Le céfixime peut donc être pris au cours ou à distance des repas.

Distribution

La liaison aux protéines sériques est bien caractérisée dans le sérum de l'homme et celui de l'animal ; le céfixime est presque exclusivement lié à l'albumine, la fraction libre moyenne étant de 30 % environ. La liaison protéique du céfixime est concentration-dépendante dans le sérum humain uniquement à de très fortes concentrations qui ne sont pas observées en pratique clinique.

Les études in vitro ont montré que des concentrations sériques ou urinaires d'au moins 1 mcg/ml étaient considérées comme suffisantes vis-à-vis des pathogènes les plus fréquents contre lesquels le céfixime est actif. Habituellement, les pics de concentrations sériques après les doses recommandées chez l'adulte ou chez l'enfant sont compris entre 1,5 et 3 mcg/ml. Après administrations répétées, l'accumulation du céfixime est faible voire inexistante.

Biotransformation et élimination

Les paramètres pharmacocinétiques du céfixime chez des volontaires sains âgés (plus de 64 ans) et jeunes (11-35 ans) ont été comparés après l'administration de doses de 400 mg une fois par jour pendant 5 jours. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC étaient légèrement plus élevées chez les patients âgés. Les patients âgés peuvent recevoir la même dose que celle administrée à la population générale .

Le céfixime est essentiellement éliminé dans l'urine sous forme inchangée. La filtration glomérulaire est considérée comme le mécanisme principal. Aucun métabolite du céfixime n'a été isolé dans le sérum ou l'urine de l'homme.

Le passage de céfixime marqué au ¹⁴C par le lait de rates allaitantes à leur portée a été quantitativement faible (environ 1,5 % de la quantité de céfixime observé chez la mère retrouvé chez les ratons). Il n'existe aucune donnée sur le passage du céfixime dans le lait maternel humain.

Le passage du céfixime dans le placenta était faible chez des rates gravides ayant reçu du céfixime marqué.