Инструкция по применению - EFUDIX

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противоопухолевая активность обусловлена превращением фторурацила в тканях в активные метаболиты, в т.ч. 5-фтор–2'-дезоксиуридин–5-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. Действие 5-фтор–2'-дезоксиуридин–5-монофосфата связано с блокадой реакции метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращения в тимидиловую кислоту за счет ингибирования тимидилатсинтетазы, что приводит к дефициту тимидина и ингибированию синтеза ДНК. 5-фторуридина трифосфат встраивается в РНК вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

После в/в введения препарат быстро биотрансформируется до активного метаболита фторуридина монофосфата и распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 20% препарата выводится почками в неизменном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го ч) и 60-80% - через дыхательные пути в форме CO₂, незначительное количество выделяется с желчью.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм, нарушение пространственной ориентации, спутанность сознания, эйфория, неврит зрительного нерва, нарушение зрения, фотофобия, катаракта, избыточное слезоотделение, стеноз слезных канальцев, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): лейкопения (обычно возникает через 9–14 дней после каждого курса, число лейкоцитов восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, аритмия, стенокардия, ишемия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы: редко— пульмонит (кашель, одышка), бронхоспазм.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изжога, мукозиты (язвенный стоматит, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, эзофагит, проктит), диарея, снижение аппетита, кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: сухость и трещины кожи; в отдельных случаях— алопеция (обратимая), частичная потеря ногтей, гиперпигментация в области ногтевого ложа и других частей тела, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит (зуд и кожная сыпь, обычно на конечностях и менее часто на туловище), анафилактический шок.

Прочие: инфекции (обычно бессимптомные, менее часто— повышенная температура тела или озноб, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание), мышечная слабость, носовое кровотечение, азооспермия, аменорея, гиперурикемия.

Гиперчувствительность, терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга (число лейкоцитов менее 5·109/л, количество тромбоцитов менее 100·109/л), стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), беременность, кормление грудью.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA— D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

При нарушениях функции почек следуют применять более низкие дозы.

При нарушениях функции печени следуют применять более низкие дозы.

При применении в рекомендуемых дозах возникновение передозировки маловероятно. Специфический антидот не известен.

Возможна гиперчувствительность к препарату у людей с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы.

Эффективность и/или токсичность фторурацила модулируют интерферон альфа−2а, метотрексат, кальция фолинат. Митомицин при длительном применении потенцирует возникновение гемолитико-уремического синдрома.

Препараты + лучевая терапия, вызывающие миелосупрессию, усиливают индуцируемую фторурацилом лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины; инактивированных вакцин— снижение выработки противовирусных антител.

Применение фторурацила должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Больные должны находиться в условиях стационара по крайней мере во время первого курса лечения. Дополнительный курс фторурацила следует назначать только при разрешении токсичности после ранее проведенного курса.

Фторурацил рекомендуется исключительно для парентерального введения, не следует вводить интратекально из-за опасности нейротоксического действия.

Во время лечения кровь исследуют не реже 3 раз в неделю, при первых признаках угнетения кроветворения— ежедневно. При резком угнетении функции кроветворения переливают эритроцитарную массу, применяют стимуляторы кроветворения. Во время лечения назначают витамины (тиамин и др.); необходим тщательный уход за полостью рта.

После лучевой терапии или применения других противоопухолевых средств назначение фторурацила допустимо через 1–1,5 мес при условии полного восстановления картины крови. Не следует также назначать препарат ранее чем через 3–4 нед после сложных оперативных вмешательств. Не рекомендуется вводить препарат при обширных метастазах в костный мозг.

С осторожностью назначают пожилым больным (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы).

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Необходимо предусмотреть редукцию начальной дозы у пациентов с недостаточной функцией костного мозга, нарушением функции печени или почек. Следует соблюдать особую осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты, в т.ч. алкилирующие средства, или лучевую терапию в высоких дозах.

Поскольку нет данных о безопасности назначения в период беременности, у женщин с сохраненной детородной функцией следует использовать только в сочетании с адекватной контрацепцией.

Применение фторурацила немедленно прекращают при первых признаках осложнений: диарея, воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки, изъязвление и кровотечение в ЖКТ, кровотечение любой другой локализации, выраженная лейкопения или быстрое снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов). При разрешении (исчезновении) побочных явлений лечение продолжают в более низкой дозе.

Особые меры предосторожности (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, возможное переливание тромбоцитов и др.) необходимо соблюдать в случае развития тромбоцитопении. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травма. В период лечения избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями.

Появление признаков угнетения функции костного мозга (необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже и др.) требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; принимать каждый препарат в назначенное время.

При синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии можно назначать пиридоксин внутрь в дозе 100–150мг/сут.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение фторурацила должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.