Résumé des caractéristiques du médicament - SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT est une solution à inhaler contenant l'association fixe de tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (LAMA) et d'olodatérol, un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d'action (LABA), délivrée par l'inhalateur Respimat.

Les deux substances actives exercent un effet bronchodilatateur additif lié à leurs deux modes d'action différents. Dans la mesure où les récepteurs muscariniques semblent plus nombreux dans les voies aériennes centrales, et que les récepteurs bêta₂-adrénergiques ont un niveau d'expression plus élevé dans les voies aériennes périphériques, l'association du tiotropium et de l'olodatérol devrait apporter une bronchodilatation optimale dans toutes les régions des poumons.

Tiotropium

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M₃ des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Le bromure de tiotropium est un anticholinergique de type ammonium quaternaire, et il exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, offrant ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.

Olodatérol

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour les récepteurs β₂-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activité agoniste plus élevée sur les récepteurs β₂-adrénergiques que sur les récepteurs β₁-adrénergiques (241 fois supérieure) ainsi que sur les récepteurs β₃- adrénergiques (2 299 fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce un effet local par liaison et activation des récepteurs β₂-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoires entraîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire qui est une enzyme impliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique (cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'un agoniste des récepteurs β₂‑adrénergiques sélectif de longue durée d'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'au moins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : les récepteurs β₁-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du muscle cardiaque, les récepteurs β₂-adrénergiques exprimés principalement au niveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteurs β₃‑adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'action des agonistes β₂ entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteur β₂ soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau cardiaque. L'activité des récepteurs β₂ cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, la possibilité que même des agonistes β₂-adrénergiques hautement sélectifs puissent entraîner des effets cardiaques n'est pas exclue.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

Tiotropium

a. Introduction générale

Lorsque le tiotropium et l'olodatérol ont été administrés en association par voie inhalée, les paramètres pharmacocinétiques de chacune des substances ont été similaires à ceux observés lorsque chacune des substances actives a été administrée séparément.

La cinétique du tiotropium et de l'olodatérol est linéaire dans l'intervalle thérapeutique. Après administrations répétées en une prise par jour par voie inhalée, l'état d'équilibre du tiotropium a été atteint le 7^ème jour. Pour l'olodatérol administré en prises uniques quotidiennes, l'état d'équilibre a été atteint après 8 jours avec un facteur d'accumulation par rapport à une administration unique allant jusqu'à 1,8.

b. Caractéristiques générales des substances actives après administration du médicament.

Absorption

Tiotropium : les données concernant l'excrétion urinaire chez de jeunes volontaires sains suggèrent qu'environ 33 % de la dose inhalée par l'inhalateur RESPIMAT atteignent la circulation systémique. La biodisponibilité absolue de la solution administrée par voie orale a été de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales du tiotropium ont été observées à 5-7 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

Olodatérol : chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation est estimée à environ 30 %, contre moins de 1 % après administration en solution par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales d'olodatérol sont généralement atteintes en 10 à 20 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

Distribution

La liaison du tiotropium avec les protéines plasmatiques est d'environ 72% et le volume de distribution est de 32 L/kg. Les études chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

La liaison de l'olodatérol avec les protéines plasmatiques est d'environ 60% et le volume de distribution est de 1110 litres. L'olodatérol est un substrat des transporteurs P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L'olodatérol n'est pas un substrat des transporteurs BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

Tiotropium : le métabolisme du bromure de tiotropium est faible comme le montre le taux d'excrétion dans l'urine de plus de 74 % sous forme inchangée après une dose intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d'un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N‑méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), qui ne se lient pas aux récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur microsomes hépatiques et sur hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 3A4 suivie d'une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites secondaires.

L'olodatérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe et par O-déméthylation au niveau du groupement méthoxy suivie d'une conjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le composé déméthylé non conjugué se lie aux récepteurs β₂. Toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après inhalations répétées aux doses thérapeutiques préconisées ni avec des doses jusqu'à 4-fois supérieures. Les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C8 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, l'isoenzyme CYP3A4, sont impliquées dans la O-déméthylation de l'olodatérol, tandis que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 de l'uridine diphosphate glycosyl transférase sont impliquées dans la formation de glucuronides de l'olodatérol.

Élimination

Tiotropium : la clairance totale a été de 880 ml/mn chez des volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine (74 %). Après inhalation répétée chez des patients présentant une BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire a été de 18,6 % de la dose, le reste de celle-ci étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion active dans l'urine. La demi-vie efficace du tiotropium après inhalation par des patients présentant une BPCO est comprise entre 27 et 45 heures.

Olodatérol: chez les sujets sains, la clairance totale de l'olodatérol est de 872 mL/min et sa clairance rénale est de 173 mL/min. Après administration intraveineuse de l'olodatérol marqué au [C14], 38 % de la dose radioactive a été retrouvée dans l'urine et 53 % dans les selles. La quantité d'olodatérol sous forme inchangée retrouvée dans l'urine après administration intraveineuse était de 19 %. Après administration orale, seulement 9 % de la radioactivité (0,7 % d'olodatérol sous forme inchangée) a été retrouvée dans l'urine, la plus grande partie ayant été retrouvée dans les selles (84 %). Plus de 90 % de la dose ont été excrétés dans les 6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jours suivant l'administration par voie orale. A l'état d'équilibre après inhalation chez les volontaires sains, 5 à 7 % de la dose d'olodatérol administrée ont été excrétés par voie urinaire sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques d'olodatérol après inhalation diminuent de façon multiphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 45 heures.

c. Caractéristiques des patients

Tiotropium : comme attendu chez les sujets âgés avec les produits ayant une excrétion majoritairement rénale, une diminution de la clairance rénale du tiotropium de 347 ml/mn a été observée chez des patients âgés de < 65 ans présentant une BPCO et de 275 ml/mn chez ceux âgés de ≥ 65 ans. Cette variation n'était pas associée à une augmentation de l'ASC_0‑6 ou des valeurs de la Cmax.

Olodatérol : une méta-analyse pharmacocinétique effectuée à partir des données de deux études cliniques contrôlées ayant inclus 405 patients présentant une BPCO et 296 patients présentant un asthme suggère au vu des effets observés sur l'exposition systémique à l'olodatérol qu'il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés, ni en fonction du sexe ou du poids.

Origine ethnique

Olodatérol : l'analyse des données de pharmacocinétique issues des études cliniques conduites avec l'olodatérol a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les sujets japonais et originaires d'autres pays asiatiques comparativement aux sujets caucasiens.

Il n'a pas été identifié de problème de sécurité d'emploi dans les études cliniques incluant des sujets caucasiens et asiatiques traités sur une durée allant jusqu'à un an avec olodatérol RESPIMAT à des doses jusqu'à deux fois la dose thérapeutique préconisée.

Insuffisance rénale

Tiotropium : l'administration répétée de tiotropium par inhalation une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre chez des patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] 50 à 80 ml/mn) a entraîné une légère augmentation de l'ASC_0‑6 (entre 1,8 et 30 % d'augmentation) et une valeur similaire de la Cmax par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/mn). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn), l'administration intraveineuse de tiotropium a entraîné une exposition totale deux fois supérieure (augmentation de 82 % de l'ASC0-4h et de 52 % de la Cmax) comparativement à des sujets dont la fonction rénale était normale. Ces résultats ont également été observés après inhalation de la spécialité en poudre sèche.

Olodatérol : Il n'a pas été observé d'augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Tiotropium : il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d'insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Olodatérol : il n'a pas été observé de différence d'élimination de l'olodatérol ni de sa liaison aux protéines plasmatiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée comparativement aux sujets témoins sans insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

a. Résumé du profil de sécurité

La plus grande partie des effets indésirables rapportés peut être attribuée aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium ou aux propriétés β2-adrénergiques de l'olodatérol, qui sont les substances actives de SPIOLTO RESPIMAT.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentées ci-dessous sont basées sur l'incidence des effets indésirables (c'est-à-dire les événements imputables à SPIOLTO RESPIMAT) observés dans le groupe tiotropium 5 mcg/olodatérol 5 mcg (1 707 patients), regroupés à partir de 7 études cliniques conduites en groupes parallèles contrôlées contre comparateur actif ou placebo, incluant des patients présentant une BPCO, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 et 52 semaines.

Les effets indésirables rapportés dans tous les essais cliniques avec SPIOLTO RESPIMAT sont présentés ci-dessous par classe de système organe.

Tous les effets indésirables rapportés antérieurement avec une des substances sont également inclus.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; non déterminé (fréquence de survenue ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Effet indésirable rapporté avec l'association SPIOLTO RESPIMAT mais pas avec les substances actives prises séparément.

c. Description d'effets indésirables sélectionnés

SPIOLTO RESPIMAT associe les propriétés anticholinergiques du tiotropium et ß2-adrénergiques de l'olodatérol.

Profil d'effets indésirables des anticholinergiques

Dans les études cliniques à long terme de 52 semaines utilisant SPIOLTO RESPIMAT, l'effet indésirable lié aux effets anticholinergiques le plus fréquemment observé était la sécheresse buccale avec environ 1,7% des patients traités par SPIOLTO RESPIMAT et respectivement 2,7% et 1% des patients dans les groupes tiotropium 5 mcg et olodatérol 5 mcg. La sécheresse buccale a entraîné l'arrêt du traitement chez 1 patient sur 1 029 (0,1%) traités par SPIOLTO RESPIMAT.

Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique et rétention urinaire.

Profil d'effets indésirables des agonistes bêta-adrénergiques

Dans les études cliniques à long terme de 52 semaines utilisant SPIOLTO RESPIMAT, les effets indésirables liés aux effets ß-adrénergiques les plus fréquemment observés étaient les palpitations, une tachycardie et une hypertension.

L'olodatérol est un agoniste β₂-adrénergique de longue durée d'action. De ce fait, la possibilité d'apparition d'autres effets indésirables liés à la classe des agonistes β₂-adrénergiques non listés ci-dessus doit être prise en compte, par exemple, arythmie, ischémie myocardique, angor, hypotension, tremblement, nervosité, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

d. Autres populations particulières

Le risque de survenue des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) à l'atropine ou à ses dérivés, tels que par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium.

Grossesse

Tiotropium

Les données disponibles sur l'utilisation du tiotropium chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniquement significatives .

Olodatérol

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de l'olodatérol pendant la grossesse. Les données issues des études effectuées chez l'animal avec l'olodatérol ont mis en évidence des effets caractéristiques des agonistes β-adrénergiques à des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques .

Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de SPIOLTO RESPIMAT pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l'olodatérol, une des substances de SPIOLTO RESPIMAT, peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin.

Allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des femmes exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol pendant l'allaitement.

Dans les études animales menées avec le tiotropium et l'olodatérol, les substances et/ou leurs métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes, mais l'excrétion du tiotropium et/ou de l'olodatérol dans le lait maternel humain n'a pas été établie.

La décision d'interrompre/continuer l'allaitement ou bien le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour le tiotropium, l'olodatérol ou l'association des deux substances. Les études précliniques réalisées avec le tiotropium ou l'olodatérol séparément n'ont pas montré d'effets toxiques sur la fertilité .

Les données concernant le surdosage avec SPIOLTO RESPIMAT sont limitées. SPIOLTO RESPIMAT a été étudié aux doses allant jusqu'à 5 mcg (tiotropium) /10 mcg (olodaterol) chez des patients présentant une BPCO et jusqu'à 10 mcg (tiotropium)/40 mcg (olodaterol) chez des sujets sains et aucun effet cliniquement significatif n'a été observé. Un surdosage pourrait entraîner une exagération des effets anti-muscariniques liés au tiotropium et/ou des effets des agonistes β2 liés à l'olodaterol.

Symptômes

Surdosage lié aux effets anticholinergiques du tiotropium

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n'a été observé après l'inhalation d'une dose unique allant jusqu'à 340 mcg de bromure de tiotropium administrée chez les volontaires sains. De plus, aucun événement indésirable pertinent, en plus de la sécheresse de la bouche, de la gorge et de la muqueuse nasale, n'a été observé après 14 jours de tiotropium en solution à inhaler administré chez des volontaires sains à une dose allant jusqu'à 40 mcg, à l'exception d'une diminution importante du flux salivaire à partir du 7^ème jour.

Surdosage lié aux effets ß2-agonistes de l'olodatérol

Un surdosage en olodatérol peut entraîner une exacerbation des effets spécifiques des agonistes β_2‑adrénergiques, tels que : ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, palpitations, sensations vertigineuses, nervosité, insomnies, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit être arrêté. Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. En cas de signes de gravité, les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais avec une extrême prudence car l'administration d'un bêta-bloquant peut favoriser le bronchospasme.

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction in vivo entre SPIOLTO RESPIMAT et d'autres médicaments. Néanmoins, il n'a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), notamment les bronchodilatateurs sympathomimétiques de courte durée d'action et les corticostéroïdes inhalés.

Médicaments anticholinergiques

L'administration concomitante de bromure de tiotropium (une des substances de SPIOLTO RESPIMAT) avec d'autres médicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n'est par conséquent, pas recommandée.

Médicaments adrénergiques

L'administration concomitante d'autres médicaments adrénergiques (seuls ou dans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables de SPIOLTO RESPIMAT.

Dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs du potassium est susceptible de potentialiser les effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques .

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet de l'olodatérol. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagée mais avec prudence.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs tricycliques, médicaments qui prolongent l'intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques, ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, peuvent potentialiser l'action de SPIOLTO RESPIMAT sur le système cardio-vasculaire.

Interactions pharmacocinétiques

Il n'a pas été observé d'effet significatif sur l'exposition systémique à l'olodatérol dans les études d'interaction pharmacocinétique étudiant l'effet de l'administration concomitante de fluconazole, utilisé comme modèle d'inhibiteur du CYP 2C9.

L'administration concomitante du kétoconazole qui est un inhibiteur puissant de la P‑gp et du CYP3A4, a augmenté l'exposition systémique à l'olodatérol d'environ 70%. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la dose de SPIOLTO RESPIMAT.

Les études conduites in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur de l'olodatérol sur les enzymes du CYP ni sur les transporteurs des médicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

Asthme

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques. L'efficacité et la sécurité de SPIOLTO RESPIMAT n'ont pas été étudiées chez les patients asthmatiques.

Utilisation aigüe : non recommandée :

SPIOLTO RESPIMAT n'est pas indiqué en tant que médicament de "secours" pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l'inhalation de SPIOLTO RESPIMAT peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Effets anticholinergiques liés au tiotropium en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie

En raison de l'activité anticholinergique du tiotropium, SPIOLTO RESPIMAT doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.

Symptômes oculaires

Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision trouble transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire du produit. Si un ou plusieurs de ces symptômes oculaires apparaissent, les patients doivent interrompre l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

Caries dentaires

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), SPIOLTO RESPIMAT ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère .

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques ont exclu les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde survenu dans l'année précédente, une aryhmie cardiaque instable ou susceptible d'engager le pronostic vital, des antécédents d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois ainsi que les patients présentant des épisodes de tachycardie paroxystique (> 100 battements par minute). L'expérience dans ces situations est donc limitée et la prudence est requise pour ce type de patients.

Comme les autres agonistes β₂-adrénergiques, l'olodatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et/ou des symptômes cliniques. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement. De plus, des modifications de l'électrocardiogramme (ECG) telles qu'un aplatissement de l'onde T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistes β-adrénergiques, mais la signification clinique de ces observations est inconnue.

Les agonistes β₂-adrénergiques de longue durée d'action doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, notamment une cardiopathie ischémique, une décompensation cardiaque sévère, une arythmie cardiaque, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une hypertension et un anévrisme, chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose, ainsi que chez les patients présentant un allongement de QT connu ou suspecté (par exemple QT > 0,44 s) et chez les patients développant des réactions indésirables aux amines sympathomimétiques.

Hypokaliémie

Les agonistes β₂-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être potentialisée par l'hypoxie et par des traitements concomitants , ce qui augmente le risque de survenue d'arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes β2-adrénergiques peut entraîner des augmentations de la glycémie.

Anesthésie

La prudence est recommandée si une intervention chirurgicale nécessitant l'utilisation d'anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés est prévue, en raison de l'augmentation du risque de survenue d'effets indésirables cardiaques des bronchodilatateurs bêta agonistes.

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant des agonistes β 2-adrénergiques de longue durée d'action.

Il convient d'informer les patients qui prenaient des agonistes β2-adrénergiques de courte durée d'action en inhalation de manière régulière (par exemple quatre fois par jour) de ne plus les utiliser que "à la demande" pour le soulagement des symptômes respiratoires aigus.

La posologie de SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas dépasser une prise par jour.

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament, des réactions d'hypersensibilité immédiates (allergie) peuvent survenir après l'administration de SPIOLTO RESPIMAT.