Résumé des caractéristiques du médicament - STAGID

1) Diabète non acidocétosique, non insulinodépendant de l'adulte (diabète de type 2), en particulier avec surcharge pondérale, lorsque le régime prescrit n'est pas suffisant pour rétablir à lui seul l'équilibre glycémique.

2) Diabète insulinotraité en complément de l'insulinothérapie :

dans le diabète de type 1 (DID),

dans le diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale importante associée à une résistance secondaire à l'action de l'insuline.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie à la fois basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie. La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes: (1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse (2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose (3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour. Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides. Efficacité clinique : L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe de la metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034 ; une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ; une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021) ; une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01). Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré. Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle montrée chez les adultes.

Par voie orale, l'absorption de la metformine est relativement rapide mais incomplète. Le pic plasmatique est atteint en moyenne en 2 heures.

La biodisponibilité est d'environ 50 %.

La metformine n'est pas métabolisée. Sa fixation sur les protéines plasmatiques est négligeable.

La metformine est excrétée par voie rénale sous forme inchangée. Sa clairance rénale est élevée (en moyenne 440 ml/min) témoignant de l'existence d'une filtration glomérulaire et d'une sécrétion tubulaire.

La demi-vie plasmatique d'élimination de la metformine est en moyenne de 3 heures.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine est augmentée, exposant à un risque d'accumulation.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine. La fréquence est définie de la manière suivante :

très fréquent : ≥ 1/10 ;

fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ;

peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100,

rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;

très rare : < 1/10 000,

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent : perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : les troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare :

acidose lactique ;

diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.

Affections hépatobiliaires

Très rare : cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine.

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc.

Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique).

Précoma diabétique.

Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d'anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomalies congénitales. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal .

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d'utiliser l'insuline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale que possible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l'allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement et du risque potentiel d'effets indésirables pour l'enfant.

lI n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue.Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

Alcool

Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de :

jeûne ou dénutrition,

insuffisance hépatique

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Produits de contraste iodés

L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner la survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque accru d'acidose lactique.

L'administration de metformine doit être suspendue avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Médicaments ayant une activité hyperglycémiante intrinsèque tels que les glucocorticoïdes (par voie systémique ou locale), et les sympathomimétiques. Il convient de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier en début de traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de metformine au cours du traitement avec ces médicaments.

Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi un ajustement de la dose de metformine pourrait être nécessaire pendant et après l'ajout ou l'arrêt de tels médicaments.

Les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent augmenter le risque d'acidose lactique en raison d'une réduction possible de la fonction rénale.