Résumé des caractéristiques du médicament - SURMONTIL

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline dont la transmission synaptique est facilitée. L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

Absorption

En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la trimipramine est réduite après administration par voie orale par rapport à l'administration parentérale.

Distribution

La trimipramine passe la barrière hématoencéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est importante (95 %).

La demi-vie d'éliminatin plasmatique de la trimipramine est de 24 heures envirn.

Métablisme

Le foie jue un rôle majeur dans le prcessus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captatin (effet de premier passage), puis biotransformation intense, ce qui explique :

La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min).

Le faible purcentage de compsés actifs retruvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la trimipramine est la desméthylimipramine, compsé actif.

Populations à risque

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance ttale, avec augmentatin des cncentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

Insuffisants hépatiques et rénaux : il cnvient de diminuer la pslogie de la trimipramine.

Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.

Liés aux effets périphériques de la molécule :

Ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.

Effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante) : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire.

Effet adrénolytique : hypotension orthostatique, impuissance.

Liés aux effets centraux

Fréquemment observée : somnolence ou sédation (effet antihistaminique), plus marquée en début de traitement,

Beaucoup plus rares : tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires.

Liés à la nature même de la maladie dépressive

Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire,

Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques,

Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par SURMONTIL ou peu après son arrêt .

Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner

Prise de poids,

Troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées), allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes ,

Troubles endocriniens : hypertrophie mammaire, galactorrhée,

Bouffées de chaleur,

Réactions cutanées allergiques,

Dysarthrie,

Hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles,

Troubles hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie,

Syncope.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Hyperglycémie. Des études épidémiologiques ont identifié un risque accru de diabète sucré chez les patients dépressifs traités par des antidépresseurs tricycliques .

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

Risque cnnu de glaucome par fermeture de l'angle.

Risque de rétention urinaire lié à des trubles urétroprostatiques.

Infarctus du mycarde récent.

Associations aux IMAO irréversibles (iproniazide) .

Ce médicament est contre-indique chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, si les données sont très limitées pour la trimipramine, elles semblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

Troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

Troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

Troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser la trimipramine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. Toutefois un traitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d'éviter un risque de sevrage pour la mère. S'il s'avère indispensable d'instaurer ou de maintenir un traitement par trimipramine au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication, allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, convulsions,), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.

Un surdosage peut être fatal.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales notamment cardiaques et respiratoires pendant au moins cinq jours.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc… Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens, les anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Iproniazide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoratin par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la cnduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcolisées et de médicaments contenant de l'alcol.

+ Clonidine et guanfacine

Décrit pour désipramine et imipramine : inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine et de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec pssibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticonvulsivants

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur) : surveillance clinique et adaptation éventuelle des psolgies.

+ Acide valproïque et valpromide

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posolgie de l'antidépresseur.

+ Carbamazépine

Risque de survenue de crises cnvulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur), et diminution des cncentrations plasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posolgies.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Augmentatin des cncentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsins et augmentation des effets indésirables. En cas d'assciation, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptatin psolgique. En cas de relais d'un traitement à la fluoxétine par un antidépresseur imipraminique, la poslogie initiale sera prudente avec augmentatin prgressive, en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de sn métabolite actif.

+ Adrénaline (Voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

+ Substances actives sérotoninergiques : ISRS, IRSNa, IMAO, lithium, triptans, tramadol, linezolide, L-tryptophane, et des préparations à base de millepertuis officinal – Hypericum perforatum

Risque de syndrome sérotoninergique.

Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand ces substances sont co-administrées avec la trimipramine.

+ Médicaments allongeant l'intervalle QT : antiarythmiques de classes IA et III, macrolides, fluoroquinolones, certains antifongiques, certains antipsychotiques

Risque d'allongement de l'intervalle QT.

+ Médicaments induisant une hypokaliémie : diurétiques hypokaliémants, laxatifs stimulants, glucocorticoides, tetracosactides

Risque d'allongement de l'intervalle QT.

+ Médicaments induisant une bradycardie : béta-bloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques

Risque d'allongement de l'intervalle QT.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentin urinaire, constipatin, sécheresse de la bouche...

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.