Résumé des caractéristiques du médicament - SYNAREL

1) Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

2) Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons.

La nafaréline est un décapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle.

Administrée à dose unique, la nafaréline stimule la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH, avec comme conséquence une stimulation de la sécrétion des stéroïdes ovariens et testiculaires.

Le traitement initial par nafaréline peut provoquer une exacerbation transitoire de l'endométriose Lors d'une administration répétée de doses, la réponse à la stimulation diminue progressivement.

Après administration quotidienne pendant 3 à 4 semaines, on observe une diminution de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires et/ou une sécrétion de gonadotrophines de moindre activité biologique. Cela entraîne une diminution de la stéroïdogénèse gonadique et par conséquent une diminution de l'effet des stéroïdes gonadiques sur leurs tissus cibles. Ce blocage de l'axe hypophyso-gonadique est réversible après l'arrêt du traitement.

Diminution de la densité minérale osseuse

Chez l'adulte, après 6 mois de traitement, on n'a observé que peu, ou pas de diminution de la trame minérale de l'os compact mesurée au niveau de l'extrémité distale du radius et du 2ème métacarpe. Une réduction d'environ 8,7 % de la densité de l'os trabéculaire vertébral et une baisse de la masse osseuse vertébrale de l'ordre de 4,3 % ont été mises en évidence. La masse osseuse vertébrale totale, mesurée par absorptiométrie biphotonique avait diminuée de 5.9% en moyenne à la fin du traitement. La masse vertébrale totale moyenne, réévaluée par absorptiométrie biphotonique 6 mois après l'arrêt du traitement, demeurait 1.4% inférieure à celle observée avant son initiation.

La nafaréline passe rapidement dans la circulation générale après administration intra-nasale. La concentration plasmatique maximum est obtenue 20 minutes après administration de dose de 400µg.

Elle atteint approximativement 0,62 ng/ml et 1,5 ng/ml respectivement après administration de dose unique de 200 et 400 µg.

La demi-vie plasmatique est approximativement de 4 heures chez l'adulte et de 2,6 heures chez l'enfant. La biodisponibilité de la solution nasale est, en moyenne, de 2,8 % (de 1,2 % à 5,6 %). L'administration deux fois par jour de 200 ou 400µg de nafaréline chez 18 femmes saines pendant 22 jours n'a pas mis en évidence une accumulation du produit.

L'étude in-vitro de la liaison de la nafaréline aux protéines plasmatiques montre qu'elle est comprise entre 78 et 84 % principalement sur l'albumine. Le taux de liaison de la GnRH naturelle est compris entre 22 et 25 %.

Le produit est éliminé par voies rénale (50 %) et fécale (50 %) essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Chez 3 sujets, 44% à 56% et 19% à 44% de radioactivité ont été retrouvée respectivement dans les urines et les fèces, après administration sous-cutanée de nafaréline marquée au 14C. Près de 3 % sont excrétés inchangés dans les urines. 83% en moyenne de la dose administrée a été mise en évidence. Six métabolites ont été identifiés; cependant leur activité biologique n'a pas été déterminée.

L'instauration du traitement par nafaréline peut s'accompagner d'une exacerbation transitoire des symptômes de l'endométriose et le traitement prolongé peut induire une ménopause artificielle chez les femmes en préménopause.

Dans les essais cliniques, des cas d'hypersensibilité immédiate ont été décrites : douleur thoracique, éruption, prurit, érythème urticaire, dyspnée.

Modification de la densité osseuse : L'utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d'ostéoporose .

Comme avec d'autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline.

L'association avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant le traitement sur 282 patientes adultes avec de l'acétate de nafaréline avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Hémorragie génitale de cause non déterminée.

Grossesse

Aucunes données de sécurité clinique sur l'utilisation de SYNAREL au cours de la grossesse n'ont été établies.

Les analogues de la GnRH sont actuellement utilisés comme inducteurs de l'ovulation, en association avec les gonadotrophines, en vue d'obtenir une grossesse. La grossesse ne représente donc pas une indication de ces produits.

Toutefois, l'expérience montre que certaines femmes, après induction de l'ovulation lors d'un précédent cycle, développent une grossesse sans en avoir connaissance et entreprennent de ce fait une nouvelle stimulation ovarienne.

Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivantes: les études sur la reproduction chez le rat ont mis en évidence une toxicité fœtale lors de l'administration d'une dose 10 fois supérieure à celle administrée par voie intranasale chez l'homme. Une telle toxicité fœtale n'a pas été mise en évidence chez la souris ou le lapin . L'administration de nafaréline au cours de la grossesse peut entrainer un effet malformatif du fœtus .

Allaitement

Il n'a pas été établi dans quelles limites la nafaréline passait dans le lait maternel. Il n'a pas été établi si l'enfant nourri au sein pouvait être affecté. En l'absence de données concernant le passage de la nafaréline dans le lait maternel et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, la nafaréline ne devra pas être utilisée en cas d'allaitement.

Fertilité

La suppression de la fertilité observée dans les études non cliniques chez des rats mâles et femelles a montré une restauration complète après l'arrêt du traitement.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Une administration sous-cutanée chez l'animal d'une dose 60 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme (exprimé en mcg/kg) n'a pas provoqué l'apparition d'effets indésirables.

En cas d'absorption orale accidentelle, la nafaréline subit une dégradation enzymatique au niveau du tractus gastro-intestinal et est ainsi rendue inactive.

En cas de surdosage, le traitement devra être symptomatique et supportif.

Aucune étude pour mettre en évidence des interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique n'a été réalisée.

Cependant, la dégradation est principalement due à l'action de peptidases et non à celle des systèmes enzymatiques à cytochrome P-450.

De plus, la nafaréline n'étant liée qu'à 80% environ aux protéines plasmatiques (albumine) à 4°C, les interactions médicamenteuses en rapport avec les liaisons aux protéines sont peu probables.

L'absorption nasale de nafaréline n'est pas diminuée en cas de rhinites. L'utilisation d'un décongestionnant nasal contenant de l'oxymétazoline chlorhydrate une demi-heure avant l'administration de nafaréline chez les sujets présentant des rhinites chroniques diminue de façon significative l'absorption de nafaréline (diminution de 39% de l'ASC -8h ; diminution de la C_max de 49%), en comparaison avec des patients présentant une muqueuse nasale saine. L'utilisation de décongestionnant doit être évitée chez les patients recevant de la nafaréline .

Mais s'il est nécessaire le décongestionnant doit être administré au moins 30 minutes après l'administration de la nafaréline.

L'absence de grossesse doit être confirmée avant de débuter le traitement.

Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant le traitement avec la nafaréline, il est recommandé de l'administrer au moins 30 minutes après la nafaréline.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l'administration de la dose peut affecter l'absorption du produit. Une répétition de la dose est alors recommandée.

Comme avec d'autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline. La plupart de ces évènements, mais pas tous, sont apparus chez des patientes souffrant de maladie polykystique de l'ovaire. Ils peuvent se résorber spontanément, généralement après 4 à 6 semaines de traitement, mais nécessitent dans certains cas l'arrêt du traitement et/ou une intervention chirurgicale .

Endométriose

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

L'utilisation régulière de la nafaréline, aux doses recommandées, inhibe l'ovulation. En cas d'oubli de plusieurs doses, une ovulation peut se produire avec risque de grossesse.

Il doit être recommandé aux patientes d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales.

En cas de grossesse survenant durant le traitement, il conviendra d'arrêter l'administration de la nafaréline. La patiente devra être informée des risques potentiels sur le développement du fœtus et/ou de fausse couche. Du fait du risque existant de fausse couche chez cette population de patientes, le lien de causalité avec nafaréline est incertain.

Si les symptômes d'endométriose et de fibromes persistent après un premier traitement, et qu'il est envisagé un traitement supplémentaire par la nafaréline, il est recommandé de mesurer la densité osseuse avant de recommencer le traitement, afin de s'assurer que les valeurs sont normales.

Diminution de la densité minérale osseuse (DMO) :

Chez l'adulte après six mois de traitement, des diminutions de la densité minérale osseuse ont été observées, telles que mesurées par absorptiométrie biphotonique au niveau de plusieurs endroits du squelette.

Une restauration substantielle de l'os est survenue après arrêt du traitement, avec une restauration de la masse vertébrale totale moyenne 1,4 % inférieure à celle observée avant initiation du traitement .

Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation

L'association de la nafaréline avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent s'observer .

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroite surveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts et réguliers: dosage rapide de l'estradiol plasmatique, échographies.

Aucune donnée clinique relative à l'utilisation de nafaréline n'est disponible dans la stimulation ovarienne contrôlée chez des patientes souffrant de maladie polykystique de l'ovaire, cependant il existe un risque d'hyperstimulation ovarienne.

En cas de réponse excessive des ovaires, il est recommandé d'interrompre le cycle de traitement en cessant les injections de gonadotrophines.

Examens paracliniques

L'administration de nafaréline aux doses thérapeutiques entraîne une inhibition du système hypophyso-gonadique. Le fonctionnement normal du système est habituellement restauré entre 4 à 8 semaines après arrêt du traitement. Les tests d'exploration de l'axe hypophyso-gonadique effectués pendant le traitement et pendant cette période de 4 à 8 semaines seront en conséquence perturbés.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l'administration de la dose peut affecter l'absorption du produit. Une répétition de la dose est peut alors être recommandée.

Si la présence d'un œdème dans la muqueuse nasale est suspectée, un produit sans conservateur devra être prescrit. Si de tels produits pour pulvérisation nasale ne sont pas disponibles, l'utilisation d'autres traitements devront être considérés.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, un conservateur, ce médicament peut provoquer un œdème de la muqueuse nasale et une constriction des voies respiratoires, particulièrement dans le cas d'une utilisation à long terme, et une gêne respiratoire.