Résumé des caractéristiques du médicament - TERBINAFINE

La terbinafine est indiquée pour le traitement des infections fongiques de la peau et des ongles dues aux Trichophyton (notamment, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Microsporum canis et Epidermophyton floccosum.

La terbinafine par voie orale est indiquée dans le traitement des dermatophyties cutanées (dermatophytie de la peau glabre, dermatophytie inguino-crurale, intertrigo des orteils) pour lesquelles le traitement oral est jugé approprié compte tenu de la localisation, de la sévérité ou de l'étendue de l'infection.

La terbinafine par voie orale est indiquée dans le traitement de l'onychomycose.

Il convient de tenir compte des recommandations locales officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.

La terbinafine est une allylamine possédant un large spectre d'activité antifongique. A de faibles concentrations, la terbinafine exerce un effet fongicide sur les dermatophytes et sur certains champignons dimorphiques.

La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérols fongiques à un stade précoce. Ce phénomène entraîne une déficience en ergostérol et une accumulation intracellulaire de squalène, induisant la mort des cellules fongiques. La terbinafine agit par inhibition de la squalène-époxydase dans la membrane cellulaire fongique.

L'enzyme squalène-époxydase n'est pas liée au système du cytochrome P450. La terbinafine n'influence pas le métabolisme des hormones ou des autres médicaments.

Lorsqu'il est administré oralement, le médicament se concentre dans la peau à des taux où l'accumulation de squalène peut être associée à une activité fongicide.

Comme des tests de sensibilité des dermatophytes ne sont pas standardisés, l'information donnée ci-dessous n'est rien d'autre qu'une tentative de fournir des indications concernant les probabilités des micro-organismes à être sensibles ou non à la terbinafine.

Les sensibilités à la terbinafine de différentes espèces de champignons basées sur des cultures fongiques standard sont les suivants (CIM₉₀ en µg/ml):

*La terbinafine, administrée oralement, est inactive contre le Pityriasis versicolor.

Il n'y a aucun rapport de résistance développée chez l'homme à une mycose pathogène associée à l'utilisation de la terbinafine.

La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de la terbinafine (ASC augmentée de moins de 20 %) ce qui ne nécessite aucune adaptation de posologie.

Absorption

La terbinafine administrée par voie orale est bien absorbée (> 70 %).

Après administration unique d'un comprimé dosé à 250 mg, le pic plasmatique moyen (1,3 mcg/mL) est atteint dans les 90 minutes suivant la prise. A l'état d'équilibre (70 % de l'état d'équilibre est atteint en 28 jours), ce pic de concentration augmente d'environ 25 %, et l'ASC plasmatique progresse d'un facteur 2,3 par comparaison à une dose unique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d'accumulation ou demi-vie effective à environ 30 heures.

Distribution

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), de manière non saturable. Elle diffuse à travers le derme et s'accumule dans le stratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafine est aussi présente dans l'ongle dès les premières semaines de traitement.

Biotransformation

La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par au moins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pas d'activité antifongique. Leur excrétion est principalement urinaire.

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue de la terbinafine des comprimés de TERBINAFINE CRISTERS sous l'effet du premier passage hépatique est d'environ 40 %.

Élimination

L'excrétion est majoritairement urinaire (70 %), obéissant à un processus pluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminale d'élimination plasmatique de l'ordre de 400 heures.

Populations spéciales

L'âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétique de la terbinafine.

Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 50 mL/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante, on peut observer une baisse d'environ 50 % de la clairance de la terbinafine.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant les essais cliniques ou pendant la période de pharmacovigilance. Les effets secondaires sont généralement de sévérité légère à modérée, et transitoires. Dans le tableau 1, les effets secondaires sont classés par fréquence décroissante, selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence inconnue (ne peut être estimée au vu des données disponibles)

Autres effets indésirables issus des notifications spontanées après commercialisation :

Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base des notifications spontanées après commercialisation et sont organisés par classes de systèmes d'organes. Ces réactions étant rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leurs fréquences.

Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie.

Affections du système immunitaire: réaction anaphylactique, réaction type maladie sérique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe: hypoacousie, troubles de l'audition, acouphènes.

Affections du système nerveux: anosmie, y compris anosmie permanente, hyposmie.

Affections vasculaires: vascularite.

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques: rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: syndrome grippal, pyrexie.

Investigation: Elévation de la créatine phosphokinase sanguine.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :

Hypersensibilité connue à la terbinafine ou à l'un des excipients

Insuffisance hépatique sévère

Insuffisance rénale sévère.

Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.

Grossesse

Les études de fœtotoxicité et de fertilité chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, les données chez les femmes enceintes sont très limitées.

En conséquence, la terbinafine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement oral par terbinafine et que les bénéfices attendus pour la mère ne surpassent les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel et l'utilisation de ce produit est déconseillée pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études de fœtotoxicité et de fertilité chez l'animal suggèrent l'absence d'effet de la terbinafine orale.

La faible absorption systémique de la terbinafine topique rend le surdosage extrêmement peu probable.

Une ingestion accidentelle d'un tube de 30 g de crème TERBINAFINE EG, contenant 300 mg de chlorhydrate de terbinafine, est comparable à celle d'un comprimé de 250 mg de TERBINAFINE EG comprimé (posologie quotidienne chez l'adulte).

Dans le cas d'une ingestion accidentelle de TERBINAFINE EG 1% crème en quantité supérieure à 30g, des effets indésirables similaires à ceux observés avec un surdosage de TERBINAFINE EG comprimés pourraient apparaître. Ces effets secondaires comprennent céphalées, nausées, douleurs gastriques et vertiges.

Traitement du surdosage

En cas d'ingestion accidentelle, le traitement recommandé du surdosage consiste à éliminer la terbinafine absorbée par administration de charbon actif essentiellement, et traiter symptomatiquement si nécessaire.

Associations déconseillées

+ Atomoxétine

Risque d'augmentation des effets indésirables de l'atomoxétine, par diminution importante de son métabolisme hépatique.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'atomoxétine pendant le traitement par l'inhibiteur et après son arrêt.

+ Méquitazine

Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique.

+ Tamoxifène

Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène, par inhibition de la formation de son métabolite actif par la terbinafine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. La terbinafine augmente de 15 % la clairance de la ciclosporine.

Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et après son arrêt.

+ Flécaïnide

Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide, par diminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par la terbinafine.

+ Métoprolol

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirables du métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprolol pendant le traitement par la terbinafine.

+ Propafénone

Risque d'augmentation des effets indésirables de la propafénone, par diminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la propafénone pendant le traitement par la terbinafine.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la terbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. La rifampicine augmente de 100 % la clairance de la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la terbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

Effet d'autres médicaments sur la terbinafine

La clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par des inducteurs métaboliques et inhibée par les inhibiteurs du cytochrome P450. Si la co-administration de tels produits est nécessaire, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la posologie des comprimés de terbinafine de manière correspondante.

Les médicaments suivants peuvent augmenter l'effet ou la concentration plasmatique de terbinafine:

La cimétidine réduit la clairance de la terbinafine de 33 %.

Le fluconazole augmente le Cmax et l'ASC de la terbinafine de 52 % et 69 %, respectivement, en raison de l'inhibition du CYP2C9 ainsi que du CYP3A4. Des augmentations similaires de l'exposition peuvent se produire lors de l'administration concomitante d'autres substances qui inhibent ces deux isoenzymes, telles que le kétoconazole et l'amiodarone.

Les médicaments suivants peuvent réduire l'effet ou la concentration plasmatique de terbinafine:

La rifampicine réduit la clairance de la terbinafine de 100 %.

Effet de la terbinafine sur les autres médicaments

Selon les résultats d'études menées in vitro et chez des volontaires sains, la terbinafine n'a qu'un potentiel négligeable d'inhibition ou d'augmentation de la clairance de la plupart des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (par exemple terfénadine, triazolam, tolbutamide ou contraceptifs oraux), à l'exception de ceux métabolisés par le CYP2D6 (voir ci-dessous).

La terbinafine n'interfère pas avec la clairance de l'antipyrine ou de la digoxine.

Des cas de menstruation irrégulière ont été rapportés chez des patientes recevant de la terbinafine par voie orale en association à des contraceptifs oraux, bien que l'incidence de ces troubles ne dépasse pas l'incidence de base chez les patientes sous contraception orale.

La terbinafine peut augmenter l'effet ou les concentrations plasmatiques des substances suivantes:

Caféine: la terbinafine réduit de 19 % la clairance de la caféine administrée par voie intraveineuse.

Substances métabolisées principalement par le CYP2D6: des études in vitro et in vivo démontrent que la terbinafine inhibe l'activité du CYP2D6. Ceci peut être pertinent au plan clinique pour les substances métabolisées de manière prédominante par le CYP2D6, par exemple certains antidépresseurs tricycliques, certains bêta-bloquants, certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), certains anti-arythmiques (y compris les classes IA, IB et IC) et certains inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) de type B, particulièrement si ces substances possèdent aussi une marge thérapeutique étroite .

La terbinafine réduit la clairance de la désipramine de 82 %.

La terbinafine peut réduire l'effet ou les concentrations plasmatiques des médicaments suivants:

La terbinafine augmente la clairance de la ciclosporine de 15 %.

Mises en garde spéciales

Avant d'initier un traitement par la terbinafine, il convient d'informer le patient de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement et de consulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences en cas de survenue de signes ou de symptômes persistants et sans cause apparente tels que : nausées, diminution de l'appétit, fatigue, vomissements, douleurs de l'hypochondre droit, fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanée rapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénie importante, ictère, urines foncées ou selles décolorées.

Fonction hépatique

La terbinafine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active.

Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de réaliser un bilan hépatique puisqu'une atteinte hépatique peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique pré-existante. Par conséquent, il est recommandé d'effectuer régulièrement des bilans hépatiques (après 4 à 6 semaines de traitement).

Le traitement par la terbinafine orale doit être arrêté et un contrôle de la fonction hépatique doit être immédiatement réalisé chez les patients présentant l'un des symptômes suivants : nausées, diminution de l'appétit, fatigue, vomissements, douleurs de l'hypochondre droit, ictère, urines foncées ou selles décolorées.

Le traitement par la terbinafine doit être immédiatement arrêté en cas d'augmentation des enzymes hépatiques.

De rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés chez des patients traités par la terbinafine, certains ayant pu conduire à une transplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, les patients présentaient des affections sous-jacentes graves .

Effets dermatologiques

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée ; elle impose l'arrêt du traitement et contre‑indique toute nouvelle administration.

Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés chez les patients traités par la terbinafine telles que :

fréquence rare : syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

fréquence indéterminée : éruption cutanée d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS syndrome).

Lupus érythémateux ou psoriasis préexistant

La terbinafine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayant un psoriasis ou un lupus érythémateux pré-existant car de très rares cas de lupus érythémateux ont été rapportés chez les patients traités par la terbinafine. De plus, des cas d'exacerbation de psoriasis et de lupus érythémateux cutanés et systémiques ont été rapportés depuis la commercialisation de la terbinafine.

Effets hématologiques

De très rares cas de troubles hématologiques (neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez les patients traités par la terbinafine. Le bilan étiologique d'un trouble hématologique survenant chez les patients traités par la terbinafine doit être réalisé et une modification du traitement, y compris un arrêt du traitement, doit être envisagée.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie > 300 micromoles/l), l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car elle n'a pas été étudiée de manière adéquate .

Population pédiatrique

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voie orale n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi

Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perte réversible du goût; le traitement par la terbinafine est déconseillé chez les personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles .