Résumé des caractéristiques du médicament - TIMACOR

Hypertension artérielle

Prophylaxie des crises d'angor d'effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde

Le timolol se caractérise par deux propriétés pharmacologiques :

l'absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou activité sympathomimétique intrinsèque).

Le timolol diminue le risque de récidive d'infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite (la preuve de l'efficacité au-delà de 18 mois de traitement reste à apporter).

Absorption

L'absorption est rapide (le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale varie de 1 à 2 heures). La biodisponibilité est de 75%, avec un faible effet de premier passage hépatique.

Métabolisme

Le timolol est fortement métabolisé dans le foie (70 à 80%), avec formation de métabolites inactifs.

Distribution

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

Le timolol est liposoluble et passe la barrière hémato-encéphalique.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines plasmatiques est de 60%.

Demi-vie d'élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique du timolol est d'environ 4 heures mais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère.

Elimination

Le timolol est éliminé essentiellement par le rein, sous forme inchangée (10 à 20%) ou métabolisée.

Au plan clinique :

Les plus fréquemment rapportés :

asthénie,

refroidissement des extrémités,

bradycardie, sévère le cas échéant,

troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

impuissance,

insomnie, cauchemars.

Beaucoup plus rarement :

ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

insuffisance cardiaque,

chute tensionnelle (une hypotension marquée a été observée en cours de dialyse après une dose de 20 mg),

bronchospasme,

hypoglycémie,

syndrome de Raynaud,

aggravation d'une claudication intermittente existante,

diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes.

Au plan biologique :

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives,

insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

choc cardiogénique,

blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

angor de Prinzmetal,

maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

bradycardie (< 45-50 contractions par minute),

phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques,

phéochromocytome non traité,

hypotension,

antécédent de réaction anaphylactique,

association à la floctafénine ,

contre-indication relative : association avec l'amiodarone ,

association avec le sultopride .

Grossesse

Aspect tératogène

Chez l'animal, aucune action tératogène n'a été mise en évidence. Dans l'espèce humaine, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Aspect néonatal

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance : si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C'est pourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieu spécialisé.

Allaitement

Le timolol est excrété dans le lait.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué : en conséquence et par précaution, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration :

d'atropine, 1 à 2 mg IV,

de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable,

suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 μg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 μg/kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants :

glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

hospitalisation en soins intensifs,

isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive) par addition des effets bradycardisants.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par des bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem, vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

+ Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardiographique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Clonidine

En cas d'arrêt brutal du traitement par la clonidine, augmentation importante de la pression artérielle avec risque d'hémorragie cérébrale par effet sympathomimétique.

Arrêter de façon progressive la clonidine.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne (décrit pour le propranolol, le métoprolol et le nadolol)

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique, électrocardiographique et éventuellement, des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêta-bloquants des réactions cardiovasculaires de compensation.

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés.

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antagonistes du calcium : dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (effets bradycardisants).

Mises en garde spéciales

Précautions d'emploi

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le timolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujet âgé

Le traitement sera débuté par une posologie faible. Une surveillance étroite sera effectuée pendant toute la durée du traitement.

Insuffisances rénale et hépatique

Elles peuvent nécessiter une surveillance attentive des patients. En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50-55 batt/min au repos).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :

chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants,

en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont capables de masquer certains signes, en particulier les signes cardiovasculaires.