Résumé des caractéristiques du médicament - OPHTIM

Voie locale EN INSTILLATION OCULAIRE Il est recommandé de débuter le traitement par l'instillation dans l'œil malade d'une goutte de OPHTIM 0,25% deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, la concentration supérieure sera utilisée à raison d'une goutte de OPHTIM 0,50% deux fois par jour dans l'œil malade. Chez une petite proportion de patients, une goutte deux fois par jour de timolol 0,10% en collyre dans l'œil malade peut être suffisante. Si la réponse clinique est insuffisante avec la solution à 0,10%, la concentration devra être augmentée à raison d'une goutte à 0,25% deux fois par jour dans l'œil malade. L'ophtalmologiste pourra, s'il le juge nécessaire, associer OPHTIM à un ou plusieurs autres traitements antiglaucomateux (par voie locale et/ou générale). Cependant, l'association de deux collyres bêta-bloquant est déconseillée . Les autres collyres doivent être administrés au moins 15 minutes avant OPHTIM. Toutefois, la normalisation de la tension oculaire par OPHTIM en collyre requiert parfois quelques semaines, aussi l'évaluation du traitement doit-elle inclure une mesure de la tension intra-oculaire après une période de traitement d'environ 4 semaines. Dans un certain nombre de cas, l'administration quotidienne d'une seule goutte d'OPHTIM peut s'avérer suffisante, en particulier lorsque la pression intraoculaire a été maintenue à des niveaux satisfaisants. Le passage systémique peut être réduit par l'occlusion lacrymo-nasale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'activité au niveau local. Substitution d'un traitement antérieur Quand OPHTIM doit prendre le relais d'un autre collyre anti-glaucomateux, ce collyre doit être arrêté à la fin d'une journée complète de traitement, et OPHTIM doit être administré le lendemain à la posologie d'une goutte à 0,25% dans l'œil malade deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, passer à OPHTIM 0,50% à raison d'une goutte dans l'œil malade, deux fois par jour. Si OPHTIM doit être substitué à plusieurs antiglaucomateux associés, les suppressions ne doivent concerner qu'un seul médicament à la fois. En cas de substitution de collyres myotiques par OPHTIM, un examen de la réfraction peut s'avérer nécessaire quand les effets des myotiques ont disparu. La prescription médicale sera accompagnée du contrôle de la pression intra-oculaire, surtout lors de l'instauration du traitement.

Hypertonie intra-oculaire. Glaucome chronique à angle ouvert.

Sur le plan général: Le timolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques: bêta-bloquant non cardiosélectif, absence de pouvoir agoniste partiel [ou d'absence d'activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)], effet stabilisant de membrane (anesthésique local ou quinidine-like) non significatif. Sur le plan oculaire: le maléate de timolol en collyre abaisse la tension intra-oculaire, associée ou non à un glaucome; son activité se manifeste environ 20 minutes après instillation, atteint son maximum en 1 à 2 heures et est encore présente au bout de 24 heures; stabilité de l'effet hypotenseur dans le temps: l'effet peut rester constant pendant un an, une diminution de la sensibilité au maléate de timolol reste cependant possible, notamment après un traitement plus prolongé; il n'y a pratiquement pas de modification du diamètre pupillaire ou de l'accommodation.

Population pédiatrique

Il y a très peu de données disponibles sur l'utilisation de timolol (0,25%, 0,5% une goutte deux fois par jour) dans la population pédiatrique pour une période de traitement allant jusqu'à 12 semaines. Une petite étude clinique publiée, en double aveugle, randomisée menée sur 105 enfants (n=71 sous Timolol) âgés de 12 jours à 5 ans a montré dans une certaine mesure la preuve que le timolol est efficace pour un traitement à court terme dans l'indication du glaucome primaire congénital et du glaucome primaire juvénile.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du médicament chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de timolol 0,50% deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi. Population pédiatrique Comme le confirme déjà les données obtenues chez les adultes, 80% de chaque goutte de collyre passe par le système nasolacrymal, où elle peut être rapidement absorbée dans la circulation systémique par l'intermédiaire de la muqueuse nasale, la conjonctive, du conduit lacrymonasal, de l'oropharynx et de l'intestin ou par la peau en contact avec une larme. Dû au fait que le volume sanguin des enfants soit inférieur à celui des adultes, une concentration plus élevée dans la circulation doit être prise en compte. De plus, les nouveau-nés ont un système métabolique enzymatique immature et cela peut aboutir à une augmentation de la demi-vie d'élimination et des effets indésirables éventuels. Des données limitées montrent que les taux plasmatiques de timolol chez les enfants après 0,25% dépassent largement ceux de l'adulte après 0,5%, surtout chez les nourrissons et sont supposés augmenter le risque d'effets secondaires, tels qu'un bronchospasme et une bradycardie.

Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés localement, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta‑bloquants systémiques. L'incidence d'effets indésirables systémiques après une instillation locale est plus faible qu'en cas d'administration par voie générale. Les effets indésirables cités incluent les effets observés avec la classe des bêta‑bloquants ophtalmiques. Affections du système immunitaire Lupus érythémateux disséminé, réactions allergiques systémiques incluant angio‑œdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, réaction anaphylactique. Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie. Affections psychiatriques Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire. Affections du système nerveux Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, vertiges, paresthésies et céphalées. Affections oculaires Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, larmoiements, rougeur), blépharite, hyperhémie conjonctivale, conjonctivite, kératite, vision trouble et décollement de la choroïde suite à une chirurgie filtrante , diminution de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, érosion de la cornée, ptosis, diplopie, troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques). Affections cardiaques Bradycardie, douleurs thoraciques, palpitations, œdème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo‑ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque. Affections vasculaires Hypotension, phénomène de Raynaud, refroidissement des mains et des pieds, claudication Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchospasme (surtout chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux. Affections gastro-intestinales Dysgueusie, nausées, dyspepsie, diarrhée, sécheresse buccale, douleurs abdominales, vomissements. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis, rash. Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgies. Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction sexuelle, diminution de la libido, impuissance. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie/fatigue. Investigations Anticorps antinucléaires positifs Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant une altération significative de la cornée.

Il convient de garder à l'esprit les contre-indications des bêta-bloquants administrés par voie générale, bien que les effets systémiques des bêta-bloquants ne soient observés que de façon exceptionnelle après instillations oculaires: asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives, insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement choc cardiogénique, blocs auriculo-ventriculaires des seconds et troisième degrés non appareillés, angor de Prinzmetal, maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire), bradycardie (< 45-50 contractions par minute), maladie de Raynaud et troubles circulatoires périphériques, phéochromocytome non traité, hypotension, hypersensibilité à l'un des composants du médicament, association à la floctafénine , association au sultopride .

Ce médicament ne doit généralement pas être associé à l'amiodarone, à certains antagonistes du calcium (bépridil, vérapamil, diltiazem) et aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque .

Grossesse

Aspect tératogène

Chez l'animal, aucune action tératogène n'a été mise en évidence. Dans l'espèce humaine, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Aspect néonatal

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance : si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C'est pourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieu spécialisé.

Allaitement

Le timolol est excrété dans le lait.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué : en conséquence et par précaution, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Bien que les quantités de bêta-bloquant passant dans la circulation systémique soient faibles après instillation oculaire, le risque de surdosage doit être gardé à l'esprit. Les symptômes et la conduite à tenir sont identiques à ceux d'un surdosage en bêta-bloquant par voie générale.

Aucune donnée spécifique à cette préparation n'est disponible. Les effets secondaires les plus courants observés au cours d'un surdosage avec des bêta-bloquants sont la bradycardie symptomatique, l'hypotension, le bronchospasme et l'insuffisance cardiaque aiguë.

En cas de surdosage, les mesures suivantes doivent être envisagées :

1- Administration de charbon actif, si la préparation a été prise par voie orale. Des études ont montré que le maléate de timolol ne peut être éliminé par hémodialyse.

2- Bradycardie symptomatique : administrer du sulfate d'atropine par voie intraveineuse à raison de 0,25 à 2 mg, de manière à induire un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, le chlorhydrate d'isoprénaline par voie intraveineuse, doit être administré avec prudence. Dans les cas réfractaires, l'utilisation d'un simulateur cardiaque doit être envisagée.

3- Hypotension : administrer un sympathomimétique comme la dopamine, la dobutamine ou la noradrénaline. Dans les cas réfractaires, l'administration du chlorhydrate de glucagon s'est révélée utile.

4- Bronchospasme : utiliser le chlorhydrate d'isoprénaline. Un traitement concomitant par aminophylline peut être envisagé.

5- Insuffisance cardiaque aiguë : le traitement conventionnel avec digitaliques, diurétiques et oxygène doit être instauré immédiatement. Dans les cas réfractaires, l'administration d'aminophylline intraveineuse est recommandée. Ceci peut être suivi, au besoin, par l'administration de chlorhydrate de glucagon, qui s'est avéré utile.

6- Bloc cardiaque : utiliser du chlorhydrate d'isoprénaline ou un stimulateur cardiaque.

1°) Collyres Une surveillance ophtalmologique est nécessaire en cas de traitement concomitant par un collyre contenant de l'adrénaline (risque de mydriase). 2°) Autres médicaments Bien que les quantités de bêta-bloquants passant dans la circulation systémique soient faibles après instillation oculaire, le risque d'interactions médicamenteuses existe. Il convient donc de tenir compte des interactions observées avec les bêta-bloquants administrés par voie générale.

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. + Sultopride Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

+ Amiodarone Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). + Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil) Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association doit se faire sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement. + Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque Risque de majoration des effets indésirables des bêta-bloquants, avec notamment risque de bradycardie excessive.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants). En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement. + Anticholinestérasiques: donézépil, galantamine, rivastigmine, néostigmine, pyridostigmine, tacrine, ambémonium Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière. + Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquant du collyre et une augmentation des concentrations plasmatiques du bêta-bloquant ont été rapportées lors de l'association du timolol en collyre et de la quinidine, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme du bêta-bloquant par la quinidine (décrit pour le timolol). + Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire. + Clonidine et autres antihypertenseurs centraux (alphaméthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine) Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central. Surveillance clinique. + Insuline, sulfamides hypoglycémiants 1. Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie. 2. La plupart des bêta-bloquants non cardiosélectifs augmentent l'incidence et la sévérité de l'hypoglycémie. Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine. + Médicaments donnant des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, vincamine IV, mizolastine, halofantrine, sparfloxacine, pentamidine, moxifloxacine... Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique. + Propafénone Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). + Alpha-bloquant à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine Majoration de l'effet hypotenseur, risque d'hypotension orthostatique majoré. + Amifostine Majoration de l'effet antihypertenseur. + Antagonistes du calcium : (dihydropyridines). Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive. + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Méfloquine Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants)