Résumé des caractéristiques du médicament - TOMUDEX

Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n'ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthase (TS).

Contrairement à l'activité indirecte du 5-FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS.

Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN. Son inhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide folique sous forme réduite. Dans la cellule, il subit une polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS). Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de la TS encore plus puissants.

La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, phénomène qui s'avère susceptible de renforcer l'activité antitumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôle dans l'augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans les tissus sains.

L'efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de 4 études cliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique. Le raltitrexed s'est révélé inférieur aux comparateurs :

en terme de survie globale dans une étude.

en terme de survie sans progression dans 2 études.

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m², la pharmacocinétique de TOMUDEX est triphasique : la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminution rapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination lente.

Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m² de raltitrexed par perfusion intraveineuse

C_max : Concentration plasmatique maximale

ASC_∞ : Aire sous la courbe du taux plasmatique

Cl : Clairance totale

Clr : Clairance rénale

Vss : Volume de distribution à l'équilibre

t_1/2ß : Demi-vie de la deuxième phase

t_1/2g : Demi-vie terminale.

Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.

Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y a aucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, TOMUDEX n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines 40 - 50%. 15% de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au ¹⁴C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluation qu'environ la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de TOMUDEX, au-delà de la période d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29^ème jour.

La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25%.

L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min) entraîne une réduction significative (de l'ordre de 50%) de la clairance plasmatique de TOMUDEX.

Comme d'autres agents cytotoxiques, TOMUDEX peut être associé à certaines réactions indésirables, principalement des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au cours du traitement par TOMUDEX.

Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients traités par TOMUDEX pour un carcinome colorectal avancé, présentés par Système Classe Organe et fréquence:

^a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie, isolées ou en association, généralement légères à modérées, survenant au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à la normale s'observant la troisième semaine.

^b Leucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 de l'OMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d'association avec des signes de toxicité digestive.

^c Nausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 de l'OMS) survenant généralement au cours de la première semaine après l'administration de TOMUDEX, sensibles aux antiémétiques.

^d Diarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et pouvant survenir à tout moment après l'administration de TOMUDEX. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS), pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter le traitement pour les cures ultérieures .

^e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en l'absence de traitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et une insuffisance rénale.

^f D'après un signalement spontané.

^g Hémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une mucite et/ou une thrombopénie.

^h Asthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant au cours de la première semaine après l'administration de TOMUDEX, et réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

ⁱ Augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubine est fréquemment observée.

Cependant, des cas d'atteintes hépatiques d'évolution fatale ont été rapportés.

Effets rénaux

La survenue d'une insuffisance rénale est possible et fréquente après une diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition prédisposante (déshydratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

Grossesse ou chez les femmes qui pourraient devenir enceintes en cours de traitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par TOMUDEX .

Allaitement .

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min).

En association avec l'acide folinique ou folique ou les préparations vitaminiques contenant ces produits .

En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) .

Manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, secondaire au traitement .

Grossesse

La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires est traité par TOMUDEX et également pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir en cours de traitement . Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant le début du traitement par TOMUDEX par la mise en place d'une contraception appropriée. Une grossesse doit être exclue avant le début de tout traitement par TOMUDEX.

Allaitement

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Des études de fertilité chez le rat indiquent que le raltitrexed peut provoquer une dégradation de la fertilité des rats mâles. La fertilité est revenue à la normale 3 mois après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas d'antidote dont l'efficacité soit cliniquement démontrée. En cas d'un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniques suggèrent d'envisager l'administration de l'acide folinique. L'expérience acquise en clinique avec les autres antifoliques indique que l'acide folinique peut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² toutes les 6 heures. A mesure que s'allonge le délai entre l'administration de TOMUDEX et l'emploi de l'acide folinique comme antidote électif, l'efficacité antitoxique de celui-ci peut diminuer.

Tout semble indiquer qu'un surdosage se manifeste par une accentuation des réactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les signes de toxicité digestive et hématologique.

Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatique devra être mis en œuvre.

Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteuses n'a été effectuée.

Des études cliniques évaluant l'utilisation de TOMUDEX en association avec d'autres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne(et par extrapolation, fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques au raltitrexed (liées à son mécanisme d'action)

Associations contre-indiquées

Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec TOMUDEX en raison d'une interférence possible.

Autres interactions

Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait à l'excrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielle avec d‘autres médicaments activement sécrétés, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, l'étude des données de sécurité des essais cliniques n'a révélé aucune preuve d'interaction cliniquement significative chez les patients traités avec TOMUDEX recevant également des AINS et d'autres médicaments couramment prescrits.

L'emploi de TOMUDEX requiert la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapport avec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façon appropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables (en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement .

Une attention particulière doit être portée aux patients en myélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie antérieure.

Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de TOMUDEX, il est impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infection). La dose devra être réduite et/ou l'administration reportée si nécessaire. La fonction rénale ayant tendance à décliner avec l'âge et la clairance plasmatique du raltitrexed diminuant en cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'accumulation du raltitrexed chez les sujets âgés.

Une partie de TOMUDEX est excrétée par voie fécale ; les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent donc être traités avec précaution.

Le traitement par TOMUDEX n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère.

En cas de traitement de l'un des partenaires, il est recommandé d'éviter toute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement .

L'utilisation de TOMUDEX doit être conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques .

L'administration de ce médicament est déconseillée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne .