Résumé des caractéristiques du médicament - UNICORDIUM

Traitement préventif des crises d'angine de poitrine.

Le bépridil est un antagoniste calcique doté des propriétés électrophysiologiques suivantes:

il freine le courant calcique lent du potentiel d'action et, à des concentrations supérieures, le courant sodique rapide (effet de Classe Ib);

il diminue l'aut omatisme du nœud sinusal et la vitesse de conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire;

il bloque le courant potassique (effet de Classe III), ce qui prolonge le potentiel d'action et allonge les périodes réfractaires du ventricule;

il bloque les canaux activés par les récepteurs et module également les effets intra-cellulaires du calcium; il inhibe, en particulier, le relargage du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique et inhibe l'ATPase mitochondriale.

Les concentrations de bépridil auxquelles apparaît un effet inotrope négatif sont inférieures à celles nécessaires pour déprimer la vitesse de dépolarisation des potentiels d'action lents: ceci suggère que le bépridil a un site d'action intracellulaire.

Chez l'homme, le bépridil:

réduit le travail cardiaque et diminue la consommation myocardique en oxygène;

diminue la fréquence cardiaque au repos (Holter) et/ou à l'effort (épreuves ergométriques);

n'entraîne pas de réduction du débit cardiaque, l'effet inotrope négatif modéré étant compensé par une diminution de la post-charge (vasodilatation);

améliore la tolérance clinique et électrique ainsi que les performances à l'effort standardisé;

prévient la survenue des crises d'angor d'effort et de repos ou en diminue la fréquence; et par voie intraveineuse, ralentit la fréquence sinusale, allonge les périodes réfractaires effectives et fonctionnelles auriculaire, nodale et ventriculaire et abaisse les points de Wenckebach antérograde et surtout rétrograde.

La biodisponibilité absolue du bépridil contenu dans les comprimés est voisine de 56 % à l'état d'équilibre. Le produit subit un important effet de premier passage hépatique. La prise de bépridil au cours du repas retarde l'apparition de la concentration maximale (tmax retardé) mais ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité.

Le bépridil est lié fortement aux protéines plasmatiques (0,2 % de forme libre dans le plasma).

Le volume de distribution est élevé (environ 13 litres par kg). La demi-vie d'élimination est longue et variable: en moyenne 74 heures (extrêmes 42-101 heures).

Le bépridil est métabolisé par oxydation, débenzylation, déalkylation et conjugaison.

Les métabolites sont inactifs.

La clairance plasmatique est d'environ 20 litres/heure. Le bépridil est excrété sous forme inchangée dans l'urine en très faible proportion. Dans la gamme de doses thérapeutiques, la cinétique est en moyenne linéaire.

En l'absence d'étude spécifique dans ces populations à risque, l'adaptation posologique chez le sujet âgé de plus de 60 ans, chez l'insuffisant hépatique ou rénal, doit se faire sous surveillance clinique particulière .

Affections cardiaques: allongement excessif de l'intervalle QT, troubles du rythme ventriculaire, en particulier torsades de pointes, le plus souvent chez le sujet de plus de 60 ans et en cas de bradycardie, d'hypokaliémie et/ou de surdosage .

Affections gastro-intestinales: diarrhée, constipation, dyspepsie, anorexie, nausées. Comme avec les autres antagonistes calciques, des cas d'atteintes gingivales à type de gonflement léger des gencives, de gingivite ou d'hyperplasie gingivale peuvent être observés très rarement sous bépridil. Ces atteintes sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.

Affections psychiatriques: nervosité.

Affections du système nerveux: sensations vertigineuses, tremblement, somnolence.

Troubles généraux: asthénie.

Affections du système immunitaire: manifestations allergiques.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: prurit.

Affections hépatobiliaires: de rares cas d'atteintes hépatiques avec élévation réversible des transaminases.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:

blocs auriculo-ventriculaires du 2^ème et du 3^ème degrés non appareillés,

dysfonctionnement sinusal et bradycardie inférieure à 50 battements/mn,

allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT,

hypersensibilité connue au bépridil,

hypokaliémie,

insuffisance cardiaque non compensée,

hypotension sévère (systolique inférieure à 90 mmHg),

association avec les médicaments donnant des torsades de pointes:

les antiarythmiques de classe la (hydroquinidine, quinidine, disopyramide...),

les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide...),

le sultopride (neuroleptique),

et autres médicaments tels que: cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IV,

association avec certains antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole),

association avec les antiprotéases (amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir),

association avec certains macrolides (érythromycine, clarithromycine),

association avec le dantrolène (perfusion),

association avec l'éfavirenz,

association au stiripentol .

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Cependant, une augmentation de la mortalité périnatale a été mise en évidence chez le rat et à fortes doses.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du bépridil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le bépridil pendant la grossesse.

Ce médicament passe dans le lait maternel, l'allaitement est donc déconseillé au cours du traitement.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être institué en milieu hospitalier. Il doit comprendre, si nécessaire, en plus du lavage gastrique: atropine, traitement par agoniste bêta-adrénergique et administration parentérale de magnésium. En cas de tachycardie ventriculaire avec QT long sur l'électrocardiogramme de base, un entraînement électrosystolique peut être indiqué pour accélérer la fréquence cardiaque; les antiarythmiques des classes I et III sont alors contre-indiqués.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride)

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol...) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

+ Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des anti-arythmiques de la classe la et de classe III, des bêta-bloquants, de certains antagonistes du calcium et enfin des digitaliques, de la clonidine, de la guanfacine, de la méfloquine et des anticholinestérasiques (donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine...).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe la (hydroquinidine, quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres: cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Inhibiteurs de protéases (par exemple amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Certains antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Macrolides (érythromycine, clarithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion: Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.

L'association de dantrolène et d'un antagoniste calcique, quel qu'il soit, est potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Efavirenz

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Stiripentol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Bêta-bloquants (sauf sotalol et esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effets inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol), certains anti-infectieux (halofantrine, pentamidine, moxifloxacine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

+ Quinupristine-dalfopristine (associés)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Esmolol (en cas de fonction ventriculaire normale)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-et minéralocorticoïdes, tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Alphabloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Mises en garde spéciales

Précautions d'emploi

Le bépridil allonge généralement l'intervalle QT (5 à 10% en moyenne). Si cet allongement est excessif, il peut induire des troubles du rythme à type de torsades de pointes. Aussi est-il recommandé de pratiquer un électrocardiogramme avant la mise sous traitement puis 2 à 4 semaines plus tard. En cas d'allongement de l'intervalle QT supérieur à 20% de sa valeur initiale (ou si l'intervalle QT dépasse 480 ms en valeur absolue), la dose de bépridil doit être diminuée. Si cet allongement persiste malgré la réduction de posologie, il conviendra d'arrêter le traitement si nécessaire et de le reprendre ultérieurement à une posologie moindre avec les mêmes règles de surveillance.

De même, la constatation d'une bradycardie inférieure à 50 batt/min entraînera une diminution de la posologie, voire un arrêt momentané du traitement.

Vérifier l'absence de fuite potassique avant tout traitement par bépridil ou corriger une éventuelle hypokaliémie durant le traitement .

Eviter la co-prescription avec des médicaments bradycardisants .

Une surveillance particulière est recommandée chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré.

Le bépridil doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère.

De par ses propriétés électrophysiologiques (allongement de la repolarisation et propriétés antiarythmiques de classe I), le bépridil peut induire des troubles du rythme dont la survenue nécessite l'arrêt du traitement.

L'utilisation de posologies faibles (100 mg par jour) et une surveillance particulière s'imposent chez le sujet âgé.