Résumé des caractéristiques du médicament - VALPROATE DE SODIUM

Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico‑cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox‑Gastaut ;

traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico‑cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox‑Gastaut ;

traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:

La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.

Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

La demi-vie est de 15 à 17 heures.

L'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40 - 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K.

Comparativement à la forme gastrorésistante de valproate, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente par:

une disparition du temps de latence à l'absorption;

une absorption prolongée;

une biodisponibilité identique;

des concentrations maximales (C_max) plasmatiques totales et libres moins élevées (C_max abaissées de 25 % environ mais relativement stables en plateau, entre la 4^ème et la 14^ème heure); cet écrêtement des pics permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié;

une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1 % - <10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % - <1 %) ; Rare (≥ 0,01 % - <0,1 %) ; Très rare (<0,01%) ; Indéterminée (ne peut être estimée d'après les données disponibles)

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

Fréquent : prises de poids*.

Rare : diminution d'au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentation de l'INR) , déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

*les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive .

Affections du système nerveux

Très fréquent : tremblements.

Fréquent : troubles extrapyramidaux**, stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou vertigineuses

Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles**, ataxie, paresthésie.

Rare : diplopie, troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement**.

*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

**Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d'atrophie cérébrale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : pertes d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

Peu fréquent : pancréatite dont l'évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement .

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Rare : énurésie, incontinence urinaire, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de l'ongle et du lit de l'ongle.

Peu fréquent : angioœdème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).

Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d'hormones androgènes).

Rare : hypothyroïdie .

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyponatrémie.

Rare : hyperammoniémie* , obésité.

*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires .

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

Fréquent : hémorragie .

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hépatopathies .

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : irrégularités menstruelles.

Peu fréquent : aménorrhées.

Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) , ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par valproate de sodium. Le mode d'action de VALPROATE DE SODIUM ARROW sur le métabolisme osseux n'est pas connu.

Rare : lupus érythémateux aigu disséminé , rhabdomyolyse .

Affections psychiatriques

Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.

Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultés d'apprentissage*.

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

femmes enceintes, sauf en cas d'absence d'alternative thérapeutique appropriée ;

femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies ;

hépatite aiguë ;

hépatite chronique ;

antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse ;

porphyrie hépatique ;

patient ayant des troubles connus du cycle de l'urée ;

association au millepertuis .

Grossesse

Tératogénicité et effets neuro-développementaux L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu'une monothérapie par valproate.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n'a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par VALPROATE DE SODIUM EG ne doit pas être utilisé sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n'est possible, VALPROATE DE SODIUM EG ne peut être instauré qu'à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse , notamment :

qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml négatif à l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

qu'elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;

et qu'elles soient informées des risques liés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement).

Si une grossesse est envisagée:

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception soit arrêtée . Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre d'information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée .

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l'enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte :

il est indispensable d'utiliser la dose minimale efficace ;

il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques .

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :

une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations ;

Avant l'accouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

de très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés ;

des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse ;

des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse ;

un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Suivi post-natal/chez l'enfant

En cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement .

La décision d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROATE DE SODIUM EG doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate . Chez l'homme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) . Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Des cas de surdosage accidentel ou intentionnel ont été rapportés. En cas de concentration plasmatique jusqu'à 5 à 6 fois la doses thérapeutique maximale, il est peu probable que des symptômes autres que nausées, vomissements et vertiges apparaissent.

Le tableau de l'intoxication aiguë massive, c'est-à-dire à des concentrations plasmatiques 10 à 20 fois supérieures aux doses thérapeutiques maximales, comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire. Toutefois, les symptômes peuvent varier et des crises d'épilepsie ont été rapportées en présence de valeurs plasmatiques très élevées.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : vomissements provoqués, lavage gastrique, respiration assistée et autres mesures destinées à soutenir les fonctions vitales. L'hémodialyse et la perfusion sanguine sont utilisées avec succès. La naxolone par voie intraveineuse est également utilisée en association au charbon actif administré par voie orale..

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

Associations contre-indiquées + Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Risque majoré d'augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. De plus, l'acide valproïque peut diminuer jusqu'à 16% la clairance moyenne du felbamate.

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes d'interactions

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.