Résumé des caractéristiques du médicament - VENLAFAXINE

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois.

Prévention des récidives dépressives chez les patients présentant un trouble unipolaire.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale).

Trouble panique avec ou sans agoraphobie.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'homme semble être associé à la potentialisation de l'activité des neurotransmetteurs au niveau du système nerveux central.

Les études précliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteur faible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actif réduisent la sensibilité β-adrénergique après administration aigüe (dose unique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture de neurotransmetteurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sont très similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour les récepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ou α1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que les effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires, observés avec d'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de la monoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinité pour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à court terme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu, randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à 12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à 225 mg/jour.

Absorption

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de doses orales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibilité absolue est de 40% à 45% en raison d'un métabolisme présystémique. Après administration de venlafaxine à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes respectivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules à libération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures, respectivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxine sont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule à libération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un taux d'absorption plus lent mais le même niveau final d'absorption que le comprimé à libération immédiate. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de la venlafaxine et de l'ODV.

Distribution

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peine liées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Le volume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ± 1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

Biotransformation

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV). Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 en son principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moins actif, la N-déméthylvenlafaxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. La venlafaxine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

Élimination

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie rénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urines en 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODV conjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Les clairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg heures et 0,4 ± 0,2 L/h/kg. Les demi-vies plasmatiques moyennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre de la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral à doses répétées.

Linéarité/Non linéarité

La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéaire pour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Populations particulières

Âge et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans la mesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chez les métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser des schémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B (insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, les demi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxine que de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est à noter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées .

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine est allongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vie d'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduite d'environ 56 %.

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitant une hémodialyse .

Les patients souffrant de dépression présentent de nombreux symptômes liés à l'état évolutif de la maladie. Il est donc parfois difficile de déterminer si les symptômes observés sont dus à la maladie elle-même ou à un authentique effet indésirable du médicament.

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés dans les catégories suivantes:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1.000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10.000 à < 1/1.000

Très rare: < 1/10.000, inconnu (les données disponibles ne permettent pas d'estimation)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: ecchymose, hémorragie des muqueuses.

Rare: allongement du temps de saignement, thrombopénie.

Très rare: dyscrasies sanguines (y compris agranulocytose, anémie arégénérative, neutropénie et pancytopénie).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réactions de photosensibilité.

Très rare: anaphylaxie.

Affections endocriniennes

Très rare: augmentation des taux de prolactine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: élévation du taux sérique de cholestérol (en particulier en cas de traitement prolongé et probablement à forte dose), perte de poids.

Peu fréquent: hyponatrémie, prise de poids.

Rare: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Affections psychiatriques

Fréquent: rêves anormaux, insomnie, nervosité, sédation.

Peu fréquent: agitation, apathie, hallucinations.

Rare: manies ou hypomanies, idées/comportements suicidaires et agitation psychomotrice/akathisie .

Très rare: délire.

Affections du système nerveux

Fréquent: somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, augmentation du tonus musculaire, paresthésies, tremblements.

Peu fréquent: myoclonies.

Rare: convulsions, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), syndrome sérotoninergique.

Très rare: réactions extrapyramidales (y compris dystonie et dyskinésie), dyskinésie tardive.

Affections oculaires

Fréquent: anomalie de l'accommodation, mydriase, troubles visuels.

Très rare: glaucome à angle étroit, glaucome aigu.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: acouphènes.

Affections cardiaques

Peu fréquent: arythmies, notamment tachycardie.

Très rare: allongement des intervalles QRS et QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire (y compris torsade de pointes), insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, vasodilatation (le plus souvent bouffées vasomotrices), ecchymoses, hémorragie des muqueuses.

Peu fréquent: hypotension, hypotension orthostatique, syncope.

Rare: hémorragie (y compris hémorragie cérébrale), hémorragie gastro-intestinale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: bâillement.

Très rare: pneumonie à éosinophile s'accompagnant de symptômes tels que dyspnée, douleur thoracique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Réduction de l'appétit, constipation, nausées, vomissement, sécheresse de la bouche.

Peu fréquent: Perturbation du goût, bruxisme, diarrhée.

Très rare: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: anomalies des tests fonctionnels hépatiques.

Rare: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sueurs (y compris nocturnes).

Peu fréquent: dermatite, réactions de photosensibilité, rash, alopécie.

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, démangeaisons, prurit, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: Troubles mictionnels (en particulier besoin impérieux d'uriner).

Peu fréquent: rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: trouble de l'éjaculation/orgasme (homme), anorgasmie, dysfonction érectile, réduction de la libido.

Peu fréquent: trouble de l'orgasme (femme), ménorragies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie/ fatigue.

Investigations:

Rare: allongement du temps de saignement.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés au cours de la recherche depuis la commercialisation:

Affections hématologiques et lymphoïdes: hémorragies (y compris hémorragie cérébrale), dyscrasies sanguines (y compris agranulocytose, anémie arégénérative, neutropénie et pancytopénie).

Affections psychiatriques: agitation, délire, idées et comportements suicidaires.

(Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par venlafaxine ou juste après l'arrêt du traitement ).

Affections cardiovasculaires: Insuffisance cardiaque, troubles du rythme, douleur thoracique, défaillance cardiaque.

Affections respiratoires: pneumonie interstitielle.

Affections gastro-intestinales: pancréatite.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés:

Troubles généraux: céphalées, douleur abdominale, lombalgie, syndrome grippal, douleur, infections.

Affections respiratoires: pharyngite, rhinite, sinusite.

Même si ces événements sont survenus pendant un traitement par la venlafaxine, il n'est pas prouvé qu'ils soient en rapport avec VENLAFAXINE MYLAN LP 150 mg, gélule à libération prolongée

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par ISRS

L'arrêt du traitement par venlafaxine (surtout s'il est brutal) provoque souvent des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (notamment paresthésies), troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblement, confusion, sudation, céphalées, diarrhées, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. En général, ces événements sont légers à modérés et spontanément résolutifs; toutefois, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. C'est pourquoi, quand le traitement par la venlafaxine est devenu inutile, il est recommandé de l'arrêter progressivement en diminuant graduellement les doses .

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, des tremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO irréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'un traitement par un IMAO irréversible .

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-nés si la venlafaxine est utilisée jusqu'à la naissance ou juste avant. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation par sonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Ces complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés: irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeil difficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage, soit à des signes d'imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la venlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de la recapture de la sérotonine).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE KRKA L.P. doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE KRKA L.P. pour la mère.

Symptômes

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosage en venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prise d'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent des modifications électrocardiographiques (ex. : allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, des vertiges, et la mort.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage en venlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport à celui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celui observé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celui des patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairement établie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.

Prise en charge recommandée

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitement symptomatique sont recommandés ; la fréquence cardiaque et les constantes vitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'induction de vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques.

L'administration de charbon activé peut également limiter l'absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et l'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Il n'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

+ Inhibiteurs de la MAO (IMAO)

Des effets indésirables, dont certains étaient graves, ont été rapportés dans des cas où le traitement par la venlafaxine a été initié rapidement après l'arrêt d'un traitement par IMAO, et dans des cas où un traitement par IMAO a été initié rapidement après l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine.

Ces notifications incluaient la présence des troubles suivants: tremblement, myoclonies, sueurs, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, vertiges et hyperthermie avec des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique, convulsions et décès.

Pendant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)/ IMAO, les réactions suivantes ont été rapportées: hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux végétatif avec fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état mental (y compris une agitation extrême progressant vers un délire et un coma) et des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques.

A la lumière de ces réactions, et des interactions graves, parfois mortelles, qui ont été rapportées pendant l'utilisation concomitante (ou résultant d'une utilisation immédiatement consécutive) d'un inhibiteur de la MAO ou d'autres antidépresseurs présentant des propriétés pharmacologiques similaires à celles de la venlafaxine, on ne devra pas utiliser la venlafaxine en même temps qu'un IMAO ou dans un délai de 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO. Un délai de 7 jours au moins doit être prévu après l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine avant de commencer un traitement par un IMAO .

Lorsque l'on initie un traitement par la venlafaxine 14 jours après l'arrêt d'un IMAO, il est recommandé de commencer par une dose unique quotidienne de 37,5 mg de venlafaxine pendant les premiers jours qui suivent le début du traitement.

Les recommandations ci-dessus concernant les intervalles thérapeutiques spécifiques entre l'arrêt du traitement par IMAO et la mise en place d'un traitement par venlafaxine sont basées sur des données concernant les IMAO irréversibles. L'intervalle nécessaire entre l'arrêt d'un traitement par le moclobémide (inhibiteur réversible de la MAO) et l'initiation d'un traitement par la venlafaxine peut être de moins de 14 jours. Cependant en raison du risque de réactions indésirables liées aux IMAO (décrites ci-dessus), une période appropriée sans traitement (sevrage thérapeutique) doit être réalisée lorsque l'on change le traitement au moclobémide pour un traitement à la venlafaxine. La détermination d'une période appropriée sans traitement doit tenir compte des propriétés pharmacologiques du moclobémide, ainsi que de l'évaluation clinique des patients considérés individuellement, réalisée par le médecin.

+ Principes actifs pouvant provoquer un syndrome sérotoninergique

En raison du mécanisme d'action de la venlafaxine et du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique, la prudence est recommandée lorsque l'administration de la venlafaxine est nécessaire en association avec des substances qui modifient les systèmes de transmission sérotoninergique comme par exemple les tryptans, les IMAO sélectifs (moclobémide, toloxatone), le linézolide, les IRS ou le lithium .

+ Principes actifs pouvant provoquer un syndrome malin des neuroleptiques

Comme avec les IRS, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent déjà des antipsychotiques, étant donné que des symptômes en rapport avec un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec cette association .

+ Alpha et bêta sympathomimétiques

En cas de procédure hémostatique comportant l'utilisation d'alpha et de bêta sympathomimétiques (adrénaline, noradrénaline, dopamine) injectés par voie sous-cutanée et intra-gingivale on peut observer des troubles de la fréquence cardiaque ventriculaire dus à une augmentation de l'excitabilité cardiaque.

La venlafaxine associée aux alpha et aux bêta sympathomimétiques administrés par voie intra-veineuse peut entraîner une hypertension paroxystique accompagnée éventuellement de troubles de la fréquence cardiaque (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

L'utilisation concomitante de la venlafaxine et de produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une potentialisation de l'activité sérotoninergique avec une incidence plus élevée d'événements indésirables.

Electrochocs

Il existe peu de données sur l'expérience clinique de l'utilisation concomitante de venlafaxine avec les électrochocs. La prudence est recommandée étant donné qu'une activité convulsive prolongée a été rapportée lors de l'utilisation concomitante avec des antidépresseurs de type IRS.

+ Alcool

Les profils pharmacocinétiques de la venlafaxine, de l'ODV (le principal métabolite de la venlafaxine) et de l'éthanol n'ont pas été modifiés lorsque l'éthanol était administré à des volontaires sains à la dose de 0,5 g/kg, une fois par jour. On a montré que la venlafaxine n'augmentait pas la détérioration des capacités mentales ou motrices provoquée par l'éthanol. Cependant, comme avec tous les psychotropes, les patients ne doivent pas prendre d'alcool avec la venlafaxine.

+ Anticoagulants

La prudence est recommandée pendant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et d'anticoagulants (AINS, dérivés de l'aspirine, ticlopidine etc.) ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement. La prudence est recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la coagulation.

+ Préparations destinées à faire perdre du poids

La sécurité et l'efficacité d'un traitement par la venlafaxine en association avec des médicaments destinés à faire perdre du poids (y compris la phentermine) ne sont pas établies. L'administration concomitante de chlorhydrate de venlafaxine et de préparations destinées à faire perdre du poids n'est pas recommandée. Le chlorhydrate de venlafaxine, seul ou en association avec d'autres produits n'est pas indiqué pour la perte de poids.

+ Clozapine

Des cas d'augmentations des taux de clozapine suite à l'administration de venlafaxine, associés temporairement à des événements indésirables, tels que des convulsions ont été rapportés.

+ Warfarine

Une potentialisation des effets anticoagulants, y compris des augmentations du temps de prothrombine (TP), temps de thromboplastine partiel activé ou de l'INR, a été rapportée chez des patients prenant de la warfarine, après adjonction de venlafaxine.

+ Lithium et diazépam

Les propriétés pharmacocinétiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine (ODV) n'ont pas été modifiées chez des volontaires sains qui ont reçu de la venlafaxine (administrée dans un protocole à dose fixe de 50 mg toutes les 8 heures) en même temps que du diazépam (une dose unique de 10 mg) ou du lithium (une dose unique de 600 mg). L'administration de venlafaxine n'a eu aucun effet sur les effets psychomoteurs et psychométriques induits par le lithium.

Des rapports stipulent qu'une interaction entre le lithium et la venlafaxine entraîne une augmentation des taux de lithium.

+ Cimétidine

La cimétidine inhibe le métabolisme de premier passage hépatique de la venlafaxine, mais n'a aucun effet apparent sur la formation ou l'élimination de la O-déméthylvenlafaxine (ODV), qui est présente en bien plus grande quantité dans la circulation systémique. Une adaptation de la posologie semble ne pas être nécessaire lors de l'administration associant venlafaxine et cimétidine.

Chez les patients âgés, ou chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, l'interaction pourrait potentiellement être plus importante et une surveillance clinique est nécessaire chez ce type de patients lors de l'administration associée de venlafaxine et de cimétidine.

+ Rispéridone

Pendant l'utilisation concomitante de venlafaxine et de rispéridone, la venlafaxine augmente (+ 32 %) l'ASC (aire sous la courbe) de la risperidone et diminue (- 38 %) le rapport CL/F, tandis que l'ASC de la 9-hydroxyrispéridone et de son métabolite actif (rispéridone et 9-OH-rispéridone) ne subit pas de modification significative.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique réalisée avec l'indinavir a montré une diminution de 28 % de l'ASC et une augmentation de 36 % de la C_max pour l'indinavir. L'indinavir ne modifie pas la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.

+ Halopéridol

La venlafaxine, administrée à l'état d'équilibre, inhibe la clairance totale de la dose d'halopéridol administré per os, ce qui entraîne une augmentation l'ASC de l'halopéridol. De plus, la C_max de l'halopéridol augmente lors d'une co-administration avec la venlafaxine, tandis que les valeurs des demi-vies d'élimination (t1/2) restent inchangées. Le mécanisme qui explique cette observation n'est pas connu.

+ Imipramine

L'imipramine inhibe partiellement la formation de l'O-déméthylvenlafaxine médiée par CYP2D6. Toutefois la concentration totale des deux principes actifs (venlafaxine et O-déméthylvenlafaxine) n'est pas modifiée par la co-administration d'imipramine, et aucune adaptation posologique est donc nécessaire. Les propriétés pharmacocinétiques de l'imipramine et de la 2-OH-imipramine ne sont pas modifiées par la venlafaxine. Cependant les paramètres ASC, C_max et C_min de la désipramine sont augmentés approximativement de 35 % en présence de venlafaxine. On a observé une augmentation d'un facteur 2,5 à 4,5 de l'ASC de la 2-OH-désipramine.

Une évaluation rétrospective de patients qui avaient reçu simultanément de la venlafaxine et un antihypertenseur ou un hypoglycémiant dans des essais cliniques, n'apporte aucune preuve suggérant une quelconque incompatibilité entre le traitement par venlafaxine et par ces substances.

Il n'existe aucune étude clinique sur l'effet de l'utilisation concomitante de la venlafaxine et d'autres antidépresseurs.

+ Principes actifs qui inhibent CYP2D6 et CYP3A4

Les principales voies d'élimination de la venlafaxine passent par les iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4. La venlafaxine est tout d'abord métabolisée dans le foie par l'iso-enzyme CYP2D6 qui la transforme en son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV) et par l'iso-enzyme CYP3A3/4 qui la transforme en N-déméthylvenlafaxine. En se basant sur le profil pharmacocinétique de la venlafaxine chez des patients qui reçoivent en même temps un inhibiteur de CYP2D6, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients. Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation simultanée de venlafaxine et d'inhibiteurs des iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4 (qui représentent les deux voies d'élimination les plus importantes). Bien que la CYP3A4 représente dans le métabolisme de la venlafaxine, une voie d'élimination mineure par rapport à la CYP2D6, il existe un risque d'interaction médicamenteuse cliniquement significatif entre les inhibiteurs de la CYP3A4 et la venlafaxine; en effet, il existe un risque d'augmentation des taux plasmatiques de venlafaxine chez les sujets métaboliseurs lents CYP2D6 (7 % de la population européenne). C'est la raison pour laquelle les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le kétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine, le verapamil) ou les associations de médicaments qui inhibent à la fois CYP3A4 et CYP2D6 ne devraient être administrés simultanément avec la venlafaxine qu'en cas d'indication stricte.

Une étude pharmacocinétique a montré des augmentations de l'ASC (+ 36 %) chez des métaboliseurs rapides de CYP2D6, tandis que des augmentations très élevées (allant jusqu'à près de 200%) de l'ASC ont été observées chez certains sujets qui étaient des métaboliseurs lents vis-à-vis de CYP2D6.

+ Principes actifs métabolisés par le cytochrome P450

Des études réalisées in vitro et/ou in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur relativement faible de CYP2D6 et que la venlafaxine n'inhibe ni CYP1A2, CYP2C9 ni encore CYP3A4.

La liaison aux protéines plasmatiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine est respectivement de 27 % et 30 %. C'est la raison pour laquelle il est peu probable que se produisent des interactions provoquées par la liaison aux protéines plasmatiques de la venlafaxine et de son métabolite principal.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Population pédiatrique

L'utilisation de la venlafaxine est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation, et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, la survenue d'un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital est possible lors d'un traitement par la venlafaxine, notamment en cas d'association à d'autres substances pouvant affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (comme les triptans, les ISRS, les IRSN, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericum perforatum], le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la péthidine, la méthadone et la pentazocine), à des substances affectant le métabolisme de la sérotonine (comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), par exemple le bleu de méthylène), à des précurseurs de la sérotonine (comme les suppléments à base de tryptophane) ou à des antipsychotiques ou d'autres antagonistes de la dopamine .

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter des modifications de l'état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), des manifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées, vomissements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndrome sérotoninergique peut ressembler à un SMN, qui comporte une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité neurovégétative avec de possibles fluctuations rapides des constantes vitales et des altérations de l'état mental.

Si l'association de la venlafaxine à d'autres substances pouvant affecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/ou dopaminergiques est cliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentations posologiques.

L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée.

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir au cours d'un traitement par la venlafaxine. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à angle fermé).

Pression artérielle

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont été fréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, des cas d'élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été rapportés. L'existence d'une pression artérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous les patients, et toute hypertension artérielle préexistante devra être contrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra être contrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après les augmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations de pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Fréquence cardiaque

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulier à des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par des augmentations de la fréquence cardiaque.

Pathologie cardiaque et risque d'arythmie

La venlafaxine n'a pas été évaluée chez les patients ayant un antécédent récent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l'expérience acquise depuis la commercialisation, des cas de prolongation de l'intervalle QT, de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire et d'arythmie cardiaque fatale ont été rapportés avec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patients avec des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT ou de torsades de pointes. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéfices attendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant un risque élevé d'arythmie cardiaque sévère ou de prolongation de l'intervalle QT.

Convulsions

Des convulsions peuvent survenir lors d'un traitement par venlafaxine. Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être instaurée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions, et les patients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas de crise convulsive, le traitement doit être interrompu.

Hyponatrémie

Des cas d'hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine. Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiques ou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et les patients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenue d'une hyponatrémie.

Saignements anormaux

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérer l'agrégation plaquettaire. Des cas de saignement dus à la prise d'ISRS et d'IRSN varient de l'ecchymose, de l'hématome, de l'épistaxis et de la pétéchie jusqu'à des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies pouvant engager le pronostic vital. Le risque d'hémorragie peut être augmenté chez les patients sous venlafaxine. Comme avec d'autres médicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements, comme les patients sous anticoagulants et sous antiagrégants plaquettaires.

Cholestérolémie

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquement significatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chez respectivement 5,3% des patients traités par venlafaxine et 0,0% des patients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de la cholestérolémie doivent être envisagées lors d'un traitement au long cours.

Co-administration avec des produits amaigrissants

La sécurité d'emploi et l'efficacité du traitement par venlafaxine en association à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n'ont pas été établies. L'administration concomitante de venlafaxine et de produits amaigrissants n'est pas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée pour perdre du poids, seule ou en association avec d'autres produits.

Manie/hypomanie

Un épisode maniaque/hypomaniaque peut survenir chez une faible proportion de patients présentant des troubles de l'humeur et ayant reçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Agressivité

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayant reçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté à l'instauration du traitement, lors de changements de posologie et à l'arrêt du traitement.

Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'agressivité.

Arrêt du traitement

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l'arrêt du traitement, particulièrement si l'arrêt est brutal . Dans les essais cliniques, des événements indésirables étaient observés à l'arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive des doses ou après interruption du traitement) chez approximativement 31% des patients traités par la venlafaxine et 17% des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil (dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sont légers à modérés ; cependant chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger chez certains patients (2-3 mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors de l'arrêt du traitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxine sur une durée de plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient .

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d'une akathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable ou pénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d'une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souvent dès les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant ces symptômes, l'augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Sécheresse buccale

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10% des patients traités par venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et les patients doivent être informés de l'importance de l'hygiène dentaire.

Diabète

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut être déséquilibré lors d'un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Une adaptation des doses d'insuline et/ou d'hypoglycémiants par voie orale peut s'avérer nécessaire.

Interactions médicament-examen de laboratoire

De faux résultats positifs aux tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et de l'amphétamine ont été rapportés chez les patients prenant de la venlafaxine. Ceci est dû au manque de spécificité du test de dépistage. De faux résultats positifs sont possibles plusieurs jours après l'arrêt du traitement par venlafaxine. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse ou la spectrométrie de masse, permettront de différencier la venlafaxine du PCP et de l'amphétamine.

Risque d'obstruction gastro-intestinale

VENLAFAXINE BIPHAR étant un comprimé non déformable et ne changeant pas significativement de forme au niveau du tractus gastro-intestinal, il ne doit généralement pas être administré à des patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène) ou chez des patients présentant une dysphagie ou ayant des difficultés importantes à avaler des comprimés. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients ayant des sténoses connues associés à la prise de médicaments sous forme de comprimés non déformables à libération prolongée. Du fait de sa formulation à libération prolongée, VENLAFAXINE BIPHAR doit être administré que chez des patients pouvant avaler le comprimé en entier .

VENLAFAXINE BIPHAR contient du lactose.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).