Résumé des caractéristiques du médicament - ZENEFAX

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Prévention des récidives dépressives chez les patients présentant un trouble unipolaire.

Le mécanisme de l'effet antidépresseur de la venlafaxine chez l'homme est lié à une potentialisation de l'activité monoaminergique au niveau du système nerveux central.

La venlafaxine et son métabolite principal sont des inhibiteurs puissants de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, et faibles de la recapture de la dopamine.

Par ailleurs, chez l'animal, la venlafaxine, en administration aiguë et chronique, diminue la sensibilité des récepteurs bêta-adrénergiques centraux.

La venlafaxine n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques), histaminergiques et adrénergiques.

La venlafaxine a prouvé son efficacité dans le traitement de formes sévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours d'études cliniques comparatives, randomisées et conduites en double aveugle.

Informations complémentaires sur les essais cliniques :

L'efficacité de la venlafaxine sur la prévention des récidives dépressives sur une durée de 12 mois a été évaluée dans un essai clinique en double insu versus placebo. Cette étude portait sur des patients unipolaires ayant répondu à un traitement par la venlafaxine lors du dernier épisode dépressif. Une différence statistiquement significative en faveur de la venlafaxine a été observée.

La venlafaxine est bien absorbée après administration orale.

Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 2,4 heures après administration unique.

La prise d'aliments ralentit la vitesse d'absorption, mais n'affecte pas le pic de concentration ni la quantité totale absorbée.

La venlafaxine est presque totalement métabolisée ; son principal métabolite actif est la O-déméthylvenlafaxine.

La demi-vie moyenne de la venlafaxine est de 5 heures ; celle de la O-déméthylvenlafaxine est de 11 heures.

Les concentrations plasmatiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine sont dans l'ensemble bien corrélées avec les doses administrées.

27% de la venlafaxine et 30% de la O‑déméthylvenlafaxine sont liés aux protéines sériques.

L'élimination de la venlafaxine et de ses métabolites se fait essentiellement par excrétion urinaire.

Le sort du médicament ne diffère pas significativement selon l'âge ou le sexe.

En cas d'insuffisance rénale, modérée à sévère, les demi-vies de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine sont allongées, et les clairances totales réduites ; cette réduction est plus particulièrement marquée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

En cas de cirrhose hépatique non décompensée, on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de la venlafaxine et de la O-déméthylvenlafaxine, liée à une réduction du métabolisme de la venlafaxine et de l'élimination de la O-déméthylvenlafaxine.

L'incidence et la sévérité de survenue des nausées (évaluées par échelle visuelle analogique) ont été réduites par 2 ou 3 avec la prise de venlafaxine forme à libération prolongée par comparaison avec la forme à libération immédiate, chez le volontaire sain et au cours des essais cliniques.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont :

nausées, constipation, anorexie, vertiges, sécheresse de la bouche, insomnie, somnolence, nervosité, asthénie, hypersudation (nocturne notamment), troubles de l'éjaculation et de l'orgasme.

Une élévation de la pression artérielle, systolique et diastolique, peut être observée sous venlafaxine. Discrète à des doses inférieures à 200 mg par jour, l'incidence de sa survenue est alors similaire à celle observée avec les antidépresseurs imipraminiques ; aux doses supérieures, en particulier de 300 à 375 mg par jour, cette élévation est plus sensible. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle des malades traités par la venlafaxine, notamment à des doses égales ou supérieures à 200 mg/jour .

Des élévations du taux de cholestérol ont été observées, notamment en cas d'administration prolongée et/ou à fortes doses.

Les effets indésirables cliniques observés à une moindre fréquence sont :

douleurs abdominales, troubles dyspeptiques, diarrhée, flatulence, vomissements, perte de poids, exceptionnellement prise de poids, céphalées, anxiété, agitation, agressivité, délire, tremblements, paresthésies, rêves anormaux, convulsions , mydriase, troubles de l'accommodation, pollakiurie, dysurie, rétention d'urine, hypotension, hypotension orthostatique, palpitations, poussées de vasodilatation, diminution de la libido, impuissance, éruptions cutanées (rash) parfois maculo-papuleuses, érythémateuses, prurit, saignements cutanéo-muqueux des cas exceptionnels d'érythème polymorphe ont été rapportés, alopécies.

Les effets indésirables peu fréquents sont :

des acouphènes.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été exceptionnellement observés en association .

Les effets indésirables rares observés sont :

des élévations de transaminases hépatiques et des hépatites. En cas d'anomalie de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement s'impose. Il entraîne le plus souvent un retour à la normale, des hyponatrémies . une akathisie.

Les effets indésirables très rares sont :

des leucopénies, des neutropénies et des pancytopénies, des augmentations de la prolactine, des manifestations extra-pyramidales (incluant dystonies et dyskinésies tardives ou non), pancréatite, urticaire, glaucome à angle fermé.

Les symptômes de sevrage suivants ont été observés lors de l'arrêt brutal ou progressif du traitement ou lors de la diminution de la posologie : anxiété, agitation, sensations vertigineuses, convulsions, troubles du sommeil, asthénie, paresthésies, céphalées, acouphènes, nausées.

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire, inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques, réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques, manifestations paroxystiques d'angoisse.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE prescrit dans les cas suivants :

Hypersensibilité connue à la venlafaxine. Association aux I.M.A.O. non sélectifs (iproniazide) . Allaitement.

Ce médicament NE DOIT GÉNÉRALEMENT PAS ÊTRE prescrit dans les cas suivants :

Associations aux sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine) par voie parentérale, aux I.M.A.O. sélectifs A (moclobémide, toloxatone), au linézolide.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la venlafaxine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la venlafaxine pendant la grossesse.

Avec certains IRS utilisés jusqu'à une date proche de la naissance, ou jusqu'à la naissance, les effets suivants : irritabilité, tremblement, hypertonie, pleurs constants, difficultés d'alimentation, troubles du sommeil…, ont été rapportés chez le nouveau-né. Ils peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnation, soit la survenue d'un sevrage, le délai d'apparition et la durée de ces symptômes sont en théorie fonction de la demi-vie d'élimination du produit.

Allaitement

En raison d'un passage notable de ce médicament dans le lait maternel, l'allaitement est contre indiqué.

Des cas de surdosage en venlafaxine ont été rapportés principalement lors d'intoxication polymédicamenteuse et/ou avec de l'alcool. Ils peuvent se traduire par : modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS), tachycardie sinusale et ventriculaire, bradycardie, hypotension, vertiges, troubles de la conscience (allant de la somnolence au coma), convulsions.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la venlafaxine.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique et peut comporter notamment le lavage gastrique (s'il peut être effectué rapidement après l'ingestion ou chez des patients symptomatiques) éventuellement complété par l'administration de charbon activé afin de limiter l'absorption du produit.

Les vomissements provoqués ne sont pas recommandés en cas de risque de fausse route.

Une surveillance cardiovasculaire, respiratoire, neurologique et des signes vitaux s'impose.

La diurèse forcée, l'hémodialyse, l'hémoperfusion ou l'exsanguino-transfusion n'ont pas fait la preuve de leur efficacité.

La venlafaxine et son métabolite, la O-déméthylvenlafaxine, ne sont pas dialysables.

Associations contre-indiquées

+ I.M.A.O. non sélectif : (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'I.M.A.O. et le début du traitement par la venlafaxine, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de la venlafaxine et le début du traitement par l'I.M.A.O.

*+ Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Celui-ci se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

psychique (agitation, confusion, hypomanie), moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité), végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, sueurs, hyperthermie, éventuellement coma), digestifs (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Associations déconseillées

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine)

Dans le cas d'une action par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ I.M.A.O. sélectifs A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Linézolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine) : adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Limiter l'apport, par exemple moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte

Associations à prendre en compte

+ Ritonavir, nelfinavir

Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.

+ Ketoconazole, itraconazole, voriconazole

Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.

+ Erythromycine, clarithromycine, télithromycine

Augmentation des concentrations de venlafaxine, avec risque de surdosage.

Mises en garde

Comme lors de tout traitement par antidépresseur, le risque suicidaire chez les patients déprimés persiste en début de traitement, la levée de l'inhibition psychomotrice pouvant précéder l'action antidépressive proprement dite du médicament.

Les patients traités par venlafaxine doivent être surveillés dans l'éventualité d'une aggravation de l'état clinique et d'un risque suicidaire, notamment au début du traitement et à l'occasion d'un changement de posologie. Le risque de tentative de suicide doit être pris en considération notamment chez tous les patients déprimés. Le rythme des renouvellements de la prescription devra être adapté en conséquence.

Une élévation de la pression artérielle dose-dépendante pouvant survenir lors de l'administration de venlafaxine, une surveillance de la pression artérielle est nécessaire au cours du traitement, notamment à des doses égales ou supérieures à 200 mg .

Des cas d'élévation de la pression artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été rapportés après commercialisation.

Une hypertension artérielle pré-existante doit être équilibrée avant traitement par venlafaxine.

En cas d'antécédents de pharmacodépendance, il importe de rechercher des manifestations évocatrices d'un abus ou d'un mésusage.

La prévention des récidives dépressives s'adresse à des patients ayant présenté (y compris l'épisode en cours de traitement) au moins trois épisodes dépressifs majeurs, d'intensité modérée à sévère.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de jaune orangé S, ce médicament peut provoquer des réactions allergiques.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation de ZENEFAX 25 mg, comprimé pelliculé est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Précautions d'emploi

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique.

La survenue des crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

La venlafaxine sera utilisée avec prudence chez les patients à pression intra-oculaire élevée ou à risque de glaucome aigu à angle fermé, des cas de mydriase et de glaucome ayant été rapportés. Une surveillance étroite sera à effectuer.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par venlafaxine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif prescrit .

Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec précautions chez les patients présentant des antécédents personnels de troubles bipolaires.

Des conduites agressives peuvent survenir chez une faible proportion de patients ayant reçu un traitement par antidépresseurs, y compris par la venlafaxine – lors du traitement, de son arrêt ou de la réduction de la dose.

La possibilité de survenue d'une hyponatrémie, a fortiori lors de la co-prescription avec des médicaments susceptibles d'entraîner cette anomalie électrolytique, doit être connue, notamment chez le sujet âgé, surtout s'il est dénutri, et le cirrhotique.

Le risque de saignement cutané ou muqueux peut être augmenté lors d'un traitement par la venlafaxine. Une attention particulière est recommandée chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase et chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l'aspirine ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement.

Chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies, il est recommandé de renforcer la surveillance clinique, la venlafaxine étant susceptible d'augmenter la fréquence cardiaque chez certains patients.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence. La posologie devra être réduite, en raison d'un allongement de la durée d'élimination .

Bien qu'aucune interaction nette n'ait été mise en évidence avec l'alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Comme avec d'autres antidépresseurs, un syndrome de sevrage peut survenir, nécessitant une diminution très progressive de la posologie et une surveillance du patient .

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de la venlafaxine peut entraîner l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d'être toujours en mouvement, auquel s'associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.