Résumé des caractéristiques du médicament - VESANOID

VESANOID (trétinoïne) est indiqué, en association avec le trioxyde d'arsenic ou la chimiothérapie, pour le traitement des patients ayant une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) nouvellement diagnostiquée, ou chez des patients ayant une LAP en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie .

Protocoles thérapeutiques

Il est connu que la trétinoïne associée à une chimiothérapie ou au trioxyde d'arsenic est efficace et qu'elle induit des taux très élevés de rémission hématologique chez les patients présentant une LAP confirmée par analyse génétique, c'est-à-dire chez les patients dont les blastes expriment la translocation t(15 ;17) détectée par méthode de caryotypage ou par analyse FISH ou par analyse de la fusion PML/RARa détectée par PCR. Par conséquent, la confirmation génétique du diagnostic est obligatoire. Le traitement associé avec du trioxyde d'arsenic s'est montré être une option de traitement efficace chez les patients ayant été récemment diagnostiqués avec un risque de LAP faible à modéré. Cependant, la LAP étant caractérisée par un risque élevé de décès prématuré dû à un syndrome hémorragique, les recommandations actuelles imposent qu'un traitement précoce par la trétinoïne soit débuté le plus tôt possible après seulement une suspicion sur la base de l'aspect morphologique.

Pour le choix de la stratégie thérapeutique, le risque de rechute – indiqué par le taux de leucocytes (GB) et le taux de plaquettes (score de Sanz) avant le traitement et classé comme risque élevé (GB > 10 x 10⁹/L), risque intermédiaire (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes ≤ 40 x 10⁹/L) et risque faible (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes > 40 x 10⁹/L) – doit être pris en considération.

Selon la classification FAB (franco-américano-britannique) des hémopathies, la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est classée comme formes M3 et M3v de la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Le mécanisme d'action de la trétinoïne dans la LAP n'a pas encore été totalement établi. Il pourrait faire intervenir une liaison spécifique de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), étant donné que le récepteur nucléaire alpha de l'acide rétinoïque (RARα) est remanié par fusion avec une protéine appelée PML chez les patients atteints de LAP. À des doses pharmacologiques, la trétinoïne induit une dégradation protéolytique de la protéine chimérique PML/RARα, caractéristique de la LAP. Les analyses transcriptomiques suggèrent que la trétinoïne pourrait soustraire PML/RARα des promoteurs et restaurer ainsi la fonction du RARα de type sauvage et lever le blocage de la différenciation.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit la différenciation des cellules et inhibe leur prolifération au sein de lignées hématopoïétiques transformées, y compris de lignées humaines de leucémie myéloïde.

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A, normalement présent dans le plasma.

Absorption

Lors de l'administration orale, la trétinoïne est absorbée par voie digestive et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 heures chez le volontaire sain.

Les taux plasmatiques de trétinoïne présentent une grande variabilité d'un patient à un autre et chez un même patient.

Distribution

La trétinoïne est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Après avoir atteint un pic, les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'élimination moyenne de 0,7 heure. Après administration d'une dose unique de 40 mg, les concentrations plasmatiques retournent aux taux endogènes en 7 à 12 heures. On n'observe pas d'accumulation tissulaire après administration de doses multiples.

Biotransformation

En cas d'administration réitérée, il peut y avoir une diminution marquée de la concentration plasmatique. Il se peut que cette baisse soit due à une induction enzymatique du cytochrome P450 qui augmente la clairance et diminue la biodisponibilité après la prise de doses orales.

Elimination

L'excrétion rénale des métabolites formés par oxydation et glucuroconjugaison est une voie majeure d'élimination (60 %), tandis que 30% sont excrétés dans les fécès. La trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) est isomérisée en acide 13-cis rétinoïque et oxydée en métabolites 4-oxo. Ces métabolites ont des demi-vies plus longues que la trétinoïne et peuvent présenter une certaine accumulation.

Insuffisance rénale et hépatique

La nécessité d'adapter la posologie chez les patients souffrant d'altération de la fonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. Par mesure de prudence, la posologie devra être réduite à 25 mg/m² par jour .

Une irritation réversible de la peau peut apparaître, disparaissant lorsque le traitement est interrompu ou les applications espacées. Une sensation de chaleur ou un léger picotement peut se produire après application.

En raison de la présence de propylèneglycol, risque d'eczéma de contact.

En raison de la présence d'alcool, les applications fréquentes peuvent provoquer des irritations et une sécheresse de la peau.

La trétinoïne est tératogène. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes allaitant .

En association avec la vitamine A, les tétracyclines, les rétinoïdes .

Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être envisagées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.

La trétinoïne est tératogène . La trétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe.

Chez l'Homme, les données sur l'utilisation de la trétinoïne chez la femme enceinte sont limitées mais il existe un risque élevé de malformations sévères du fœtus, en particulier lorsque la trétinoïne est administrée au cours du premier trimestre de la grossesse.

Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, à moins que la situation clinique de la femme (sévérité de l'état de la patiente, urgence de l'instauration du traitement) ne justifie un traitement par la trétinoïne.

Si Vesanoid est administré en début de grossesse, la patiente doit être avertie du risque d'effets tératogènes de Vesanoid et du risque de malformations fœtales sévères.

L'allaitement doit être interrompu si un traitement par la trétinoïne est initié .

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Un traitement par trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peut être envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

La patiente est informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou au cours du mois suivant son arrêt ;

Elle accepte de se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires. Il est absolument indispensable que chaque femme en âge de procréer qui doit suivre un traitement par la trétinoïne utilise une méthode contraceptive efficace, sans interruption tout au long du traitement par la trétinoïne et pendant un mois après son arrêt ;

Répéter mensuellement les tests de grossesse au cours du traitement.

En cas d'administration de doses excessives de trétinoïne, des signes réversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître.

La dose recommandée dans la leucémie aiguë promyélocytaire correspond à un quart de la dose maximale tolérée chez les patients présentant une tumeur solide (dose maximale : 195 mg/m²/jour), et chez l'enfant, elle est inférieure à la dose maximale tolérée (60 mg/m²/jour).

Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage, une surveillance dans un service spécialisé en hématologie est recommandée.

Autres rétinoïdes : risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose A.

Vitamine A : risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose A pour des doses quotidiennes supérieures à 10 000 UI.

Tétracyclines : risque d'hypertension intracrânienne (pseudotumeur cérébrale).

L'effet de l'alimentation sur la biodisponibilité de la trétinoïne n'a pas été caractérisé. Sachant cependant que la biodisponibilité des produits de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise d'aliments, il est recommandé d'administrer la trétinoïne au cours d'un repas ou juste après.

Etant donné que la trétinoïne est métabolisée, au niveau hépatique, par le système enzymatique du cytochrome P450, il peut se produire des modifications des paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant simultanément des médicaments inducteurs ou inhibiteurs de ce système. Les médicaments généralement inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450 comprennent la rifampicine, les glucocorticoïdes, le phénobarbital et le pentobarbital. Les médicaments généralement inhibiteurs du système enzymatique du cytochrome P450 comprennent le kétoconazole, la cimétidine, l'érythromycine, le vérapamil, le diltiazem et la ciclosporine. Aucune donnée n'indique que l'utilisation concomitante de ces substances augmente ou diminue soit l'efficacité, soit la toxicité de la trétinoïne.

Des cas de complications thrombotiques fatales ont été rarement rapportés chez les patients traités par l'association de trétinoïne et de médicaments anti-fibrinolytiques tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine . De ce fait, une attention particulière doit être exercée lorsque la trétinoïne est associée à ces médicaments.

Il n'existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine, l'idarubicine ou la cytarabine (Ara-C).