Résumé des caractéristiques du médicament - XEFO

Traitement de courte durée des douleurs aiguës, d'intensité légère à modérée.

Le lornoxicam est un agent anti-inflammatoire non stéroïdien de la famille des oxicams doté de propriétés analgésiques. Le mode d'action du lornoxicam est principalement lié à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (plus précisément, de la cyclo-oxygénase) entrainant une désensibilisation des nocicepteurs périphériques et, par conséquent, une inhibition de l'inflammation. Un effet central sur la nociception, qui semble indépendant des effets anti-inflammatoires, a également été suggéré.

Le lornoxicam n'a aucun effet sur les signes vitaux (température corporelle, fréquence respiratoire, fréquence cardiaque, tension artérielle, ECG, spirométrie).

Les propriétés analgésiques du lornoxicam ont été établies dans plusieurs essais cliniques menés durant le développement du médicament.

Comme pour les autres AINS, en raison de l'irritation gastro-intestinale locale et d'un effet ulcérogène systémique lié à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG), les effets indésirables les plus couramment observés après le traitement par lornoxicam sont d'ordre gastro-intestinal.

Absorption

Le lornoxicam est absorbé rapidement et quasiment entièrement au niveau du tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues après environ une à deux heures. La biodisponibilité absolue du lornoxicam est de 90 à 100 %. Aucun effet de premier passage n'a été observé. La demi-vie d'élimination moyenne est de 3 à 4 heures.

La prise simultanée de lornoxicam avec des aliments réduit la C_max d'environ 30 % et augmente le T_max de 1,5 à 2,3 heures. L'absorption du lornoxicam (calculée en fonction de l'ASC) peut être réduite de 20 % au plus.

Distribution

Le lornoxicam sous forme inchangée et son métabolite hydroxylé sont présents dans le plasma. La liaison du lornoxicam aux protéines plasmatiques est de 99 % et ne dépend pas de sa concentration.

Métabolisme

Le lornoxicam est largement métabolisé au niveau hépatique, par hydroxylation principalement en 5-hydroxylornoxicam inactif. Le CYP2C9 est impliqué dans la biotransformation du lornoxicam. En raison du polymorphisme génétique, il existe des métaboliseurs lents et rapides de cette enzyme, ce qui peut engendrer une forte augmentation des taux plasmatiques de lornoxicam chez les métaboliseurs lents. Le métabolite hydroxylé ne présente aucune activité pharmacologique. Le lornoxicam est complètement métabolisé. Près des deux tiers sont éliminés par voie hépatique et un tiers par voie rénale sous forme de substance inactive.

Lors d'essais effectués chez l'animal, il n'y a pas eu d'induction des enzymes hépatiques par le lornoxicam. D'après les données des essais cliniques il n'a pas été observé d'accumulation du lornoxicam lors d'administrations répétées de la dose recommandée. Cette observation est confirmée par les données de pharmacovigilance provenant d'études menées sur une année complète.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de la molécule mère est de 3 à 4 heures. Après administration orale, environ 50 % sont excrétés dans les selles et 42 % par voie urinaire, principalement sous forme de 5-hydroxylornoxicam. La demi-vie d'élimination du 5-hydroxylornoxicam est d'environ 9 heures après administration d'une dose parentérale une ou deux fois par jour.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance est réduite de 30 à 40 %. En dehors de la réduction de la clairance, il n'y a aucune autre modification significative du profil cinétique du lornoxicam chez les patients âgés.

Aucune modification significative du profil cinétique du lornoxicam n'a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique, à l'exception d'une accumulation chez les patients atteints d'une pathologie hépatique chronique, après 7 jours de traitement à des doses quotidiennes de 12 et 16 mg.

Les effets indésirables des AINS les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, . Des nausées, vomissements, diarrhée, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, méléna, hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une recto-colite et d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment des gastrites ont été observées.

Environ 20 % des patients traités par lornoxicam peuvent présenter des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents du lornoxicam incluent nausée, dyspepsie, indigestion, douleurs abdominales, vomissement et diarrhée. Ces symptômes ont généralement été observés chez moins de 10 % des patients dans les études disponibles.

OEdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle.

Ci-après sont répertoriés les effets indésirables qui ont généralement été observés chez plus de 0,05% des 6417 patients traités dans le cadre d'essais cliniques de phases II, III et IV.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Rare : pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, augmentation du temps saignements.

Très rare : ecchymose. L'ensemble de la classe des AINS peut potentiellement provoquer des affections hématologiques sévères telles que neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique et anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Rare : hypersensibilité, réaction anaphylactoïde et anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : anorexie, variations de poids.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie, dépression.

Rare : confusion mentale, nervosité, agitation.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête légers et transitoires, étourdissements.

Rare : somnolence, paresthésie, dysgueusie, tremblement, migraine.

Très rare : méningite aseptique chez les patients souffrant de LED et de troubles mixtes du tissu conjonctif .

Affections oculaires

Peu fréquent : conjonctivite.

Rare : troubles visuels.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertige, acouphène.

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations, tachycardie, oedème, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent : rougeurs, oedème.

Rare : hypertension, bouffée de chaleur, hémorragie, hématome.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : rhinite.

Rare : dyspnée, toux, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, vomissements.

Peu fréquent : constipation, flatulence, éructation, sécheresse buccale, gastrite, ulcère gastrique, douleurs épigastriques, ulcère duodénal, ulcération buccale.

Rare : méléna, hématémèse, stomatite, oesophagite, reflux gastro-oesophagien, dysphagie, stomatite aphteuse, glossite, ulcère duodénal perforé, hémorragie gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques : TGPS (ALAT) ou TGOS (ASAT).

Très rare : hépatotoxicité pouvant se traduire par exemple par une insuffisance hépatique, une hépatite, une jaunisse et une cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit, hyperhydrose, érythème, urticaire et angio-oedème, alopécie.

Rare : dermatite et eczéma, purpura.

Très rare : oedème, réactions bulleuses, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie.

Rare : douleurs osseuses, spasmes musculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : nycturie, troubles de la miction, augmentation des taux d'acide urique et de la créatinémie.

Très rare : le lornoxicam peut entraîner une insuffisance rénale aigue chez les patients ayant une insuffisance rénale pré-existante, en raison de l'action des prostaglandines rénales dans le maintien du débit sanguin rénal . Une nephrotoxicité se manifestant sous des formes variées, incluant la néphrite et le syndrome néphrotique, a été associée à l'ensemble de la classe des AINS.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, oedème facial.

Rare : asthénie.

Hypersensibilité au lornoxicam ou à l'un des excipients.

Thrombocytopénie.

Hypersensibilité à d'autres AINS, y compris l'acide acétylsalicylique (patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de rhinite, d'œdème de Quincke ou d'urticaire).

Insuffisance cardiaque sévère.

Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autres phénomènes hémorragiques.

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive, lors d'un traitement par AINS.

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique/ ou d'hémorragie (deux épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés).

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale sévère (créatinémie > 700 µmol/l).

Troisième trimestre de la grossesse .

Grossesse

Le lornoxicam est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse. En l'absence de données sur les grossesses exposées, il ne doit pas être administré pendant les premier et second trimestres de la grossesse, de même que lors de l'accouchement.

Il n'existe aucune donnée appropriée concernant l'utilisation du lornoxicam chez la femme enceinte. Des études effectuées sur des animaux ont montré une toxicité sur les fonctions de la reproduction .

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou foetal. Des données issues d'études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse couche ou de malformation cardiaque. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraine une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryo-foetale.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation des inhibiteurs de synthèse des prostaglandines est à éviter durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines administrés au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent exposer le foetus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) et à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale et par conséquent une réduction de la quantité de liquide amniotique. En fin de grossesse, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer la mère et le foetus à une augmentation du temps de saignement et à une inhibition des contractions utérines, ce qui peut retarder ou prolonger le travail. En conséquence, l'utilisation de lornoxicam est contre-indiquée au cours du troisième trimestre de la grossesse .

Allaitement

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'excrétion du lornoxicam dans le lait maternel humain. Le lornoxicam est excrété dans le lait de rates allaitantes dans des concentrations relativement élevées. Par conséquent, il faut éviter d'administrer le lornoxicam chez les femmes qui allaitent.

Actuellement, aucun cas de surdosage n'a été signalé. Par conséquent, il est impossible d'en définir les conséquences ni de suggérer des mesures spécifiques. Cependant, on peut s'attendre à l'apparition des symptômes suivants après un surdosage de lornoxicam : nausées, vomissements, symptômes cérébraux (étourdissements, troubles de la vue). Des symptômes graves sont l'ataxie pouvant aller jusqu'au coma, les crampes, les lésions hépatiques et rénales et éventuellement les troubles de la coagulation.

Le traitement doit être arrêté en cas de surdosage avéré ou présumé. En raison de sa courte demi-vie, le lornoxicam est rapidement excrété. Le lornoxicam n'est pas dialysable. Aucun antidote spécifique n'est connu à ce jour. Les mesures d'urgence habituelles, y compris le lavage gastrique, doivent être envisagées. En principe, la seule administration de charbon activé immédiatement après la prise de lornoxicam suffit à diminuer l'absorption de la préparation. Les troubles gastro-intestinaux peuvent être traités par l'administration d'un analogue des prostaglandines ou de ranitidine.

L'association de lornoxicam et des substances suivantes :

Cimétidine : augmentation de la concentration plasmatique de lornoxicam. (aucune interaction n'a été observée entre le lornoxicam et la ranitidine, ni entre le lornoxicam et les anti-acides.)

Anticoagulants : les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants, tels que la warfarine . Une surveillance étroite de l'INR doit être entreprise.

Phenprocoumone : diminution de l'effet du traitement par phenprocoumone.

Héparine : augmentation du risque d'hématome rachidien ou épidural lorsque les AINS sont administrés en association avec l'héparine dans le contexte d'une rachianesthésie ou d'une péridurale .

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) : possibilité de réduction de l'effet antihypertenseur des IEC.

Diurétiques : diminution de l'effet diurétique et antihypertenseur des diurétiques de l'anse, des diurétiques thiazidiques et des diurétiques épargneurs de potassium.

Bêtabloquants : diminution de l'effet antihypertenseur.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : diminution de l'efficacité antihypertensive.

Digoxine : diminution de la clairance rénale de la digoxine.

Corticoïdes : augmentation du risque d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale .

Quinolones : augmentation du risque de convulsions.

Antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque accru d'hémorragie gastro-intestinale .

Autres AINS : augmentation du risque accru d'hémorragie gastro-intestinale.

Méthotrexate : augmentation de la concentration sérique de méthotrexate, provoquant une augmentation de la toxicité. En cas de traitement associé il convient de procéder à une surveillance attentive.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

Lithium : les AINS inhibant la clairance rénale du lithium, la concentration sérique de lithium peut donc dépasser les limites du seuil de toxicité. Par conséquent, la lithémie doit être surveillée, en particulier à l'initiation du traitement, durant la phase d'entretien et en fin de traitement.

Ciclosporine : augmentation de la concentration sérique de ciclosporine. La néphrotoxicité de la ciclosporine risque d'être augmentée par les effets des prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée durant un traitement associant les AINS.

Sulfonylurées (par exemple, glibenclamide) : augmentation du risque d'hypoglycémie.

Inducteurs et inhibiteurs connus des iso-enzymes CYP2C9 : le lornoxicam (comme d'autres AINS dépendant du cytochrome P450 2C9 [iso-enzyme CYP2C9]) interagit avec les inducteurs et les inhibiteurs connus des iso-enzymes CYP2C9 .

Tacrolimus : augmentation du risque accru de néphrotoxicité en raison d'une synthèse diminuée des prostacyclines au niveau rénal. La fonction rénale doit être surveillée durant un traitement associant les AINS .

Pemetrexed : les AINS peuvent réduire la clairance rénale du pemetrexed, conduisant à une augmentation de la toxicité rénale et gastro-intestinale, et une myélosuppression.

L'ingestion d'aliments peut entrainer une diminution de l'absorption du lornoxicam d'environ 20 % et une augmentation du T_max. Par conséquent, les comprimés pelliculés de Xefo ne doivent pas être pris au moment des repas si un effet rapide (soulagement de la douleur) est recherché.

Pour les affections suivantes, le lornoxicam ne doit être administré qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque :

Insuffisance rénale : le lornoxicam doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (créatinine sérique comprise entre 150 et 300 µmol/l) à modérée (créatinine sérique comprise entre 300 et 700 µmol/l) en raison de l'action des prostaglandines rénales dans le maintien du débit sanguin rénal. Le traitement au lornoxicam doit être interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale au cours du traitement.

La fonction rénale doit être surveillée chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale lourde, atteints d'insuffisance cardiaque, chez ceux recevant un traitement diurétique ou un traitement en association avec des médicaments susceptibles de provoquer des lésions rénales.

Patients présentant des troubles de la coagulation sanguine : une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée (TCA par exemple.).

Insuffisance hépatique (cirrhose du foie par ex.) : une surveillance clinique et biologique doit être envisagée à intervalles réguliers chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car une accumulation de lornoxicam (augmentation de l'ASC) peut se produire lors d'une administration quotidienne de doses allant de 12 à 16 mg. Ce risque mis à part, l'insuffisance hépatique ne semble pas affecter les paramètres pharmacocinétiques du lornoxicam par rapport aux sujets sains.

Traitement au long cours (plus de 3 mois) : une surveillance biologique de l'hématologie (hémoglobine), de la fonction rénale (créatinine) et des enzymes hépatiques sont recommandées.

Patients âgés de plus de 65 ans : une surveillance de la fonction rénale et hépatique est recommandée. La prudence est de rigueur chez les patients âgés ayant subi une opération.

L'utilisation concomitante du lornoxicam avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes .

Perforation, ulcération et hémorragie gastro-intestinale : des hémorragies, ulcérations ou perforation gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportés avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation , ainsi que chez les sujets âgés. Chez ces patients le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux, tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires, comme l'acide acétylsalicylique .

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez un patient recevant du lornoxicam, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients présentant des antécédents de maladie gastro-intestinale (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie .

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforation, pouvant être fatales .

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils ont utilisés à doses élevés et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le lornoxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par lornoxicam qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque. Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risque pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Un traitement associant AINS et héparine dans le contexte d'une rachianesthésie ou d'une péridurale augmente le risque d'hématome rachidien/épidural .

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitement par AINS . L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. L'administration de lornoxicam devra être arrêtée dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Une attention particulière est requise en cas d'administration chez des patients atteints ou présentant des antécédents d'asthme bronchique, les AINS pouvant entrainer des cas de bronchospasme chez ces patients.

Un risque accru de méningite aseptique peut exister chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de troubles mixtes du tissu conjonctif.

Le lornoxicam réduit l'agrégation plaquettaire et augmente le temps de saignement. Il convient donc d'être particulièrement prudent lors de son administration à des patients présentant une tendance accrue au saignement.

Un traitement associant AINS et tacrolimus peut accroître le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse rénale de prostacycline. Par conséquent, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée chez les patients recevant cette association thérapeutique.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles du taux de transaminases sériques, de la bilirubinémie ou d'autres indicateurs de la fonction hépatique, des augmentations de la créatinémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètres biologiques, ont été observés. Si l'une de ces anomalies susmentionnées s'avère significative ou persistante, il faut interrompre l'administration de lornoxicam et entreprendre des examens appropriés.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le lornoxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par lornoxicam doit être envisagé.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôle favorisant des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut être écarté. Il est donc prudent d'éviter l'utilisation du lornoxicam en cas de varicelle.