Résumé des caractéristiques du médicament - XEFOACU

Traitement de courte durée des douleurs aiguës, d'intensité légère à modérée.

Le lornoxicam est un agent anti-inflammatoire non stéroïdien de la famille des oxicams doté de propriétés analgésiques. Le mode d'action du lornoxicam est principalement lié à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (plus précisément, de la cyclo-oxygénase) entrainant une désensibilisation des nocicepteurs périphériques et, par conséquent, une inhibition de l'inflammation. Un effet central sur la nociception, qui semble indépendant des effets anti-inflammatoires, a également été suggéré.

Le lornoxicam n'a aucun effet sur les signes vitaux (température corporelle, fréquence respiratoire, fréquence cardiaque, tension artérielle, ECG, spirométrie).

Les propriétés analgésiques du lornoxicam ont été établies dans plusieurs essais cliniques menés durant le développement du médicament.

Comme pour les autres AINS, en raison de l'irritation gastro-intestinale locale et d'un effet ulcérogène systémique lié à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG), les effets indésirables les plus couramment observés après le traitement par lornoxicam sont d'ordre gastro-intestinal.

Absorption

Le lornoxicam est absorbé rapidement et quasiment entièrement au niveau du tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues après environ 30 minutes.

La C_max de Xefoacu, comprimé pelliculé, est plus élevée que celle de Xefo, comprimé pelliculé et équivalent à la C_max de la préparation parentérale de lornoxicam. La biodisponibilité absolue de Xefoacu, comprimé pelliculé, est de 90 à 100 %, ce qui équivaut à celle de Xefo, comprimé pelliculé. Aucun effet de premier passage n'a été observé. La demi-vie d'élimination moyenne est de 3 à 4 heures.

Aucune donnée n'est disponible sur la prise de Xefoacu, comprimé pelliculé, avec des aliments. Toutefois, d'après les données concernant Xefoacu, comprimé pelliculé, une réduction de la C_max, une augmentation du T_max et une réduction de l'absorption (ASC) du lornoxicam peuvent se produire.

Distribution

Le lornoxicam sous forme inchangée et son métabolite hydroxylé sont présents dans le plasma. La liaison du lornoxicam aux protéines plasmatiques est de 99 % et ne dépend pas de sa concentration.

Métabolisme

Le lornoxicam est largement métabolisé au niveau hépatique, par hydroxylation principalement en 5-hydroxylornoxicam inactif. Le CYP2C9 est impliqué dans la biotransformation du lornoxicam. En raison du polymorphisme génétique, il existe des métaboliseurs lents et rapides de cette enzyme, ce qui peut engendrer une forte augmentation des taux plasmatiques de lornoxicam chez les métaboliseurs lents. Le métabolite hydroxylé ne présente aucune activité pharmacologique. Le lornoxicam est complètement métabolisé. Près des deux tiers sont éliminés par voie hépatique et un tiers par voie rénale sous forme de substance inactive.

Lors d'essais effectués chez l'animal, il n'y a pas eu d'induction des enzymes hépatiques par le lornoxicam. D'après les données des essais cliniques il n'a pas été observé d'accumulation du lornoxicam lors d'administrations répétées de la dose recommandée. Cette observation est confirmée par les données de pharmacovigilance provenant d'études menées sur une année complète.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de la molécule mère est de 3 à 4 heures. Après administration orale, environ 50 % sont excrétés dans les selles et 42 % par voie urinaire, principalement sous forme de 5-hydroxylornoxicam. La demi-vie d'élimination du 5-hydroxylornoxicam est d'environ 9 heures après administration d'une dose parentérale une ou deux fois par jour.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance est réduite de 30 à 40 %. En dehors de la réduction de la clairance, il n'y a aucune autre modification significative du profil cinétique du lornoxicam chez les patients âgés.

Aucune modification significative du profil cinétique du lornoxicam n'a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique, à l'exception d'une accumulation chez les patients atteints d'une pathologie hépatique chronique, après 7 jours de traitement à des doses quotidiennes de 12 et 16 mg.

Les effets indésirables des AINS les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, . Des nausées, vomissements, diarrhée, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, méléna, hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une recto-colite et d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment des gastrites ont été observées.

Environ 20 % des patients traités par lornoxicam peuvent présenter des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents du lornoxicam incluent nausée, dyspepsie, indigestion, douleurs abdominales, vomissement et diarrhée. Ces symptômes ont généralement été observés chez moins de 10 % des patients dans les études disponibles.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle.

Ci-après sont répertoriés les effets indésirables qui ont généralement été observés chez plus de 0,05 % des 6417 patients traités dans le cadre d'essais cliniques de phases II, III et IV.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Rare : pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, augmentation du temps saignements.

Très rare : ecchymose. L'ensemble de la classe des AINS peut potentiellement provoquer des affections hématologiques sévères telles que neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique et anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Rare : hypersensibilité, réaction anaphylactoïde et anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : anorexie, variations de poids.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie, dépression.

Rare : confusion mentale, nervosité, agitation.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête légers et transitoires, étourdissements.

Rare : somnolence, paresthésie, dysgueusie, tremblement, migraine.

Très rare : méningite aseptique chez les patients souffrant de LED et de troubles mixtes du tissu conjonctif .

Affections oculaires

Peu fréquent : conjonctivite.

Rare : troubles visuels.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertige, acouphène.

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations, tachycardie, œdème, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent : rougeurs, œdème.

Rare : hypertension, bouffée de chaleur, hémorragie, hématome.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : rhinite.

Rare : dyspnée, toux, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, vomissements.

Peu fréquent : constipation, flatulence, éructation, sécheresse buccale, gastrite, ulcère gastrique, douleurs épigastriques, ulcère duodénal, ulcération buccale.

Rare : méléna, hématémèse, stomatite, œsophagite, reflux gastro-œsophagien, dysphagie, stomatite aphteuse, glossite, ulcère duodénal perforé, hémorragie gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques : TGPS (ALAT) ou TGOS (ASAT).

Très rare : hépatotoxicité pouvant se traduire par exemple par une insuffisance hépatique, une hépatite, une jaunisse et une cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit, hyperhydrose, érythème, urticaire et angio-oedème, alopécie.

Rare : dermatite et eczéma, purpura.

Très rare : œdème, réactions bulleuses, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie.

Rare : douleurs osseuses, spasmes musculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : nycturie, troubles de la miction, augmentation des taux d'acide urique et de la créatinémie.

Très rare : le lornoxicam peut entraîner une insuffisance rénale aigue chez les patients ayant une insuffisance rénale pré-existante, en raison de l'action des prostaglandines rénales dans le maintien du débit sanguin rénal . Une nephrotoxicité se manifestant sous des formes variées, incluant la néphrite et le syndrome néphrotique, a été associée à l'ensemble de la classe des AINS.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, œdème facial.

Rare : asthénie.

Hypersensibilité au lornoxicam ou à l'un des excipients.

Thrombocytopénie.

Hypersensibilité à d'autres AINS, y compris l'acide acétylsalicylique (patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de rhinite, d'œdème de Quincke ou d'urticaire).

Insuffisance cardiaque sévère.

Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autres phénomènes hémorragiques.

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive, lors d'un traitement par AINS.

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique/ ou d'hémorragie (deux épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés).

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale sévère (créatinémie > 700 µmol/l).

Troisième trimestre de la grossesse .

Grossesse

Le lornoxicam est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse. En l'absence de données sur les grossesses exposée, il ne doit pas être administré pendant les premier et second trimestres de la grossesse, de même que lors de l'accouchement.

Il n'existe aucune donnée appropriée concernant l'utilisation du lornoxicam chez la femme enceinte. Des études effectuées sur des animaux ont montré une toxicité sur les fonctions de la reproduction .

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Des données issues d'études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse couche ou de malformation cardiaque. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraine une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation des inhibiteurs de synthèse des prostaglandines est à éviter durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines administrés au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent exposer le fœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) et à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale et par conséquent une réduction de la quantité de liquide amniotique. En fin de grossesse, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer la mère et le fœtus à une augmentation du temps de saignement et à une inhibition des contractions utérines, ce qui peut retarder ou prolonger le travail. En conséquence, l'utilisation de lornoxicam est contre-indiquée au cours du troisième trimestre de la grossesse .

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'excrétion du lornoxicam dans le lait maternel humain. Le lornoxicam est excrété dans le lait de rates allaitantes dans des concentrations relativement élevées. Par conséquent, il faut éviter d'administrer le lornoxicam chez les femmes qui allaitent.

Actuellement, aucun cas de surdosage n'a été signalé. Par conséquent, il est impossible d'en définir les conséquences ni de suggérer des mesures spécifiques. Cependant, on peut s'attendre à l'apparition des symptômes suivants après un surdosage de lornoxicam: nausées, vomissements, symptômes cérébraux (étourdissements, troubles de la vue). Des symptômes graves sont l'ataxie pouvant aller jusqu'au coma, les crampes, les lésions hépatiques et rénales et éventuellement les troubles de la coagulation.

Le traitement doit être arrêté en cas de surdosage avéré ou présumé. En raison de sa courte demi-vie, le lornoxicam est rapidement excrété. Le lornoxicam n'est pas dialysable. Aucun antidote spécifique n'est connu à ce jour. Les mesures d'urgence habituelles, y compris le lavage gastrique, doivent être envisagées. En principe, la seule administration de charbon activé immédiatement après la prise de lornoxicam suffit à diminuer l'absorption de la préparation. Les troubles gastro-intestinaux peuvent être traités par l'administration d'un analogue des prostaglandines ou de ranitidine.

L'association de lornoxicam et des substances suivantes :

Cimétidine : augmentation de la concentration plasmatique de lornoxicam (aucune interaction n'a été observée entre le lornoxicam et la ranitidine, ni entre le lornoxicam et les anti-acides.)

Anticoagulants : les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants, tels que la warfarine . Une surveillance étroite de l'INR doit être entreprise.

Phenprocoumone : diminution de l'effet du traitement par phenprocoumone.

Héparine : augmentation du risque d'hématome rachidien ou épidural lorsque les AINS sont administrés en association avec l'héparine dans le contexte d'une rachianesthésie ou d'une péridurale .

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) : possibilité de réduction de l'effet antihypertenseur des IEC.

Diurétiques : diminution de l'effet diurétique et antihypertenseur des diurétiques de l'anse, des diurétiques thiazidiques et des diurétiques épargneurs de potassium.

Bêtabloquants : diminution de l'effet antihypertenseur.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : diminution de l'efficacité antihypertensive.

Digoxine : diminution de la clairance rénale de la digoxine.

Corticoïdes : augmentation du risque d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale .

Quinolones : augmentation du risque de convulsions.

Antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque accru d'hémorragie gastro-intestinale .

Autres AINS : augmentation du risque accru d'hémorragie gastro-intestinale.

Méthotrexate : augmentation de la concentration sérique de méthotrexate, provoquant une augmentation de la toxicité. En cas de traitement associé il convient de procéder à une surveillance attentive.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

Lithium : les AINS inhibant la clairance rénale du lithium, la concentration sérique de lithium peut donc dépasser les limites du seuil de toxicité. Par conséquent, la lithémie doit être surveillée, en particulier à l'initiation du traitement, durant la phase d'entretien et en fin de traitement.

Ciclosporine : augmentation de la concentration sérique de ciclosporine. La néphrotoxicité de la ciclosporine risque d'être augmentée par les effets des prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée durant un traitement associant les AINS.

Sulfonylurées (par exemple, glibenclamide) : augmentation du risque d'hypoglycémie.

Inducteurs et inhibiteurs connus des iso-enzymes CYP2C9 : le lornoxicam (comme d'autres AINS dépendant du cytochrome P450 2C9 [iso-enzyme CYP2C9]) interagit avec les inducteurs et les inhibiteurs connus des iso-enzymes CYP2C9 .

Tacrolimus : augmentation du risque accru de néphrotoxicité en raison d'une synthèse diminuée des prostacyclines au niveau rénal. La fonction rénale doit être surveillée durant un traitement associant les AINS .

Pemetrexed : les AINS peuvent réduire la clairance rénale du pemetrexed, conduisant à une augmentation de la toxicité rénale et gastro-intestinale, et une myélosuppression.

L'ingestion d'aliments peut entrainer une diminution de l'absorption du lornoxicam d'environ 20 % et une augmentation du T_max. Par conséquent, les comprimés pelliculés de XEFOACU ne doivent pas être pris au moment des repas si un effet rapide (soulagement de la douleur) est recherché.