Résumé des caractéristiques du médicament - ZIMINO

ZIMINO est indiqué dans le traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque chronique sévère en décompensation aiguë (ICDA) lorsque le traitement habituel est insuffisant et lorsque l'utilisation d'un agent inotrope est approprié .

ZIMINO est indiqué chez les adultes.

Effets pharmacodynamiques

Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéines contractiles par liaison à la troponine C cardiaque de façon calcium-dépendante. Le lévosimendan augmente la force contractile sans affecter la relaxation ventriculaire.

De plus, le lévosimendan ouvre les canaux potassiques sensibles à l'ATP des muscles lisses vasculaires, induisant ainsi une vasodilatation du système artériel, notamment coronarien et du système veineux. Le lévosimendan est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III in vitro. La pertinence de cette propriété à ces concentrations thérapeutiques n'est pas claire. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, les effets inotropes positifs et vasodilatateurs du lévosimendan entraînent une augmentation de la force contractile et une diminution de la précharge et de la postcharge sans impact négatif sur la fonction diastolique. Le lévosimendan est utilisé dans la prise en charge de la sidération myocardique chez les patients ayant subi une ACTP (angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou une thrombolyse.

Les études hémodynamiques effectuées chez des volontaires sains et des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable et instable ont montré un effet dose-dépendant du lévosimendan administré par voie intraveineuse en dose de charge (3 mcg/kg à 24 mcg /kg) et en perfusion continue (0,05 à 0,2 microgramme/kg par minute).

Comparativement au placebo, le lévosimendan a augmenté le débit cardiaque, le débit systolique, la fraction d'éjection et la fréquence cardiaque et il a diminué la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique, la pression capillaire pulmonaire bloquée, la pression auriculaire droite et les résistances vasculaires périphériques.

La perfusion de lévosimendan augmente le débit sanguin coronarien chez les patients en convalescence après une intervention coronarienne et améliore la perfusion du myocarde chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Ces bénéfices sont obtenus sans augmentation significative de la consommation en oxygène du myocarde.

Le traitement par lévosimendan en perfusion diminue significativement les taux circulant d'endothéline-1 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Il n'augmente pas les taux plasmatiques de catécholamine aux vitesses de perfusion recommandées.

Distribution

Après administration IV, des taux sanguins de la molécule mère sont atteints en environ 1 heure. L'état d'équilibre est atteint dans les 5 heures suivant la perfusion d'une dose constante.

Le volume de distribution (Vd) du lévosimendan est d'environ 0,3 L/kg et augmente linéairement avec le poids du corps. Les concentrations dans le sang total, dans les globules rouges, et dans la salive correspondent à 60 %, 10 % et 20 % de la concentration plasmatique, respectivement.

La liaison du lévosimendan aux protéines plasmatiques s'élève à 97-98 % ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine. Pour les métabolites actifs, OR-1855 et OR-1896, les liaisons aux protéines plasmatiques sont de 34 % et 42 %, respectivement chez les patients. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, la pharmacocinétique du lévosimendan est linéaire entre 0,05 et 0,2 µg/kg/min pendant 24 h.

Biotransformation

Le lévosimendan est complètement métabolisé et des quantités négligeables de la molécule mère sont excrétées dans l'urine et les fèces. Le lévosimendan est principalement métabolisé par conjugaison à la cystéinylglycine cyclique ou N-acétylée inactive et aux conjugués cystéine. Environ 5 % de la dose de lévosimendan est métabolisée dans l'intestin par réduction en métabolites actifs, l'aminophénylpyridazinone (OR-1855), qui, après réabsorption, est métabolisée par la N-acétyltransférase en OR-1896. Le taux d'acétylation est déterminé génétiquement. Chez les acétyleurs rapides, les concentrations du métabolite OR-1896 sont légèrement plus élevées que chez les acétyleurs lents. Toutefois, cela n'a pas d'impact hémodynamique clinique aux doses recommandées.

Dans la circulation systémique, les seuls métabolites significatifs détectables après administration de lévosimendan sont OR-1855 et OR-1896. Ces métabolites atteignent l'équilibre in vivo par les voies métaboliques de l'acétylation et de la désacétylation, qui sont médiées par la N-acétyl transférase-2, une enzyme polymorphique. Chez les acétyleurs lents, le métabolite OR-1855 est prédominant tandis que c'est le métabolite OR-1896 chez les acétyleurs rapides. L'exposition aux deux métabolites est similaire chez les acétyleurs lents et rapides et il n'y a pas de différence entre ces deuxgroupes en terme hémodynamique. Les effets hémodynamiques prolongés (durant jusqu'à 7-9 jours après l'arrêt d'une perfusion de lévosimendan de 24 heures) sont attribués à ces métabolites.

Des études in vitro ont montré que le lévosimendan et ses métabolites OR-1855 et OR-1896 n'inhibaient pas les cytochromes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4 aux concentrations thérapeutiques. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le cytochrome CYP1A1 et aucun des métabolites OR-1855 ou OR-1896 n'inhibe le cytochrome CYP2C9. Les résultats des études d'interactions médicamenteuses chez l'homme réalisées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole ont confirmé que le lévosimendan n'inhibait pas les cytochromes CYP3A4 ni CYP2C9 et que le métabolisme du lévosimendan n'était pas affecté par les inhibiteurs du cytochrome CYP3A.

Élimination

La clairance du lévosimendan est d'environ 3,0 ml/min/kg et sa demi-vie d'élimination est d'environ 1 heure. 54 % de la dose de lévosimendan est excrétée dans les urines et 44 % dans les fèces principalement sous forme de dérivés conjugués inactifs. Plus de 95 % de la dose est excrétée en une semaine. Des quantités négligeables (< 0,05 % de la dose) sont excrétées sous forme de lévosimendan inchangé dans l'urine. Les métabolites mineurs OR-1855 et OR-1896 (environ 5 % de la dose de lévosimendan) sont formés et éliminés lentement de la circulation. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites actifs du lévosimendan, OR-1855 et OR-1896, sont atteintes environ 2 jours après l'arrêt d'une perfusion de lévosimendan.

La demi-vie des métabolites est d'environ 75 à 80 heures. Les métabolites OR-1855 et OR-1896 sont conjugués ou filtrés au niveau rénal, et sont éliminés principalement dans l'urine

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du lévosimendan est linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques de 0,05-0,2 microgramme/kg/minute.

Populations particulières

Le lévosimendan ne doit pas être administré à l'enfant ni à l'adolescent .

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du lévosimendan après une dose unique chez l'enfant (de 3 mois à 6 ans) est similaire à celle observée chez l'adulte. La pharmacocinétique du métabolite actif n'a pas été étudiée chez l'enfant.

La pharmacocinétique du lévosimendan a été étudiée chez des sujets présentant divers stades d'insuffisance rénale et ne souffrant pas d'insuffisance cardiaque. L'exposition au lévosimendan a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les sujets sous hémodialyse, tandis que l'exposition au lévosimendan serait sensiblement plus basse chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.

Comparativement aux sujets sains, la fraction libre du lévosimendan est sensiblement accrue et l'ASC des métabolites (OR-1855 et OR-1896) a représenté jusqu'à 170 % celle des sujets présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. Les conséquences d'une insuffisance rénale légère et modérée sur la pharmacocinétique d'OR-1855 et d'OR-1896 sont probablement moins importantes que ceux d'une insuffisance rénale sévère.

Le lévosimendan n'est pas dialysable. Bien que OR-1855 et OR-1896 soient dialysables, les clairances de dialyse sont faibles (environ 8-23 ml/minute) et l'impact d'une session de dialyse de 4 heures sur l'exposition globale à ces métabolites est limité.

Aucune différence relative à la pharmacocinétique ou à la liaison du lévosimendan aux protéines plasmatiques n'a été observée chez les sujets présentant une cirrhose légère à modérée comparativement aux sujets sains. La pharmacocinétique du lévosimendan, d'OR-1855 et d'OR-1896 est similaire entre les sujets sains et les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B), hormis le fait que les demi-vies d'élimination d'OR-1855 et d'OR-1896 sont sensiblement prolongées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Une analyse de population n'a révélé aucun effet de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe sur la pharmacocinétique du lévosimendan. Toutefois, cette même analyse a révélé que le volume de distribution et la clairance totale dépendaient du poids.

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients présentant une Insuffisance Cardiaque en Décompensation Aiguë (programme REVIVE [Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacity, évaluation randomisée multicentrique de l'efficacité du lévosimendan en intraveineuse]), 53 % des patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquents ont été une tachycardie ventriculaire, une hypotension et des céphalées.

Dans une étude clinique contrôlée par dobutamine pour l'ICDA (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support, survie des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë nécessitant un agent inotrope en intraveineuse]), 18 % des patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquents ont été une tachycardie ventriculaire, une fibrillation auriculaire, une hypotension, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie et des céphalées.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables observés chez 1 % ou plus des patients pendant les études cliniques REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO ([Levosimendan Infusion versus Dobutamine], perfusion de lévosimendan versus dobutamine), RUSSLAN ([Randomized Study On Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct], étude randomisée évaluant la tolérance et l'efficacité du lévosimendan chez des patients atteints d'insuffisance ventriculaire gauche après infarctus du myocarde), et les études 300105 et 3001024. Si l'incidence d'un effet indésirable dans une des études a été supérieure à celle observée dans les autres études, c'est l'incidence la plus élevée qui est indiquée dans le tableau.

Les effets indésirables considérés comme potentiellement liés au lévosimendan sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, suivant la convention ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, <1/10)

Tableau 3

Résumé des effets indésirables

Etude clinique SURVIVE, programme REVIVE et études cliniques LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 combinées

Effets indésirables en post-marketing :

Au cours de l'expérience en post-marketing, une fibrillation ventriculaire a été rapportée chez les patients ayant reçu du lévosimendan.

hypotension sévère et tachycardie ;

obstructions mécaniques significatives affectant le remplissage ou l'éjection ventriculaire ou les deux ;

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ;

insuffisance hépatique sévère ;

antécédents de torsades de pointes.

Grossesse

Aucune expérience concernant l'utilisation du lévosimendan chez la femme enceinte n'est disponible. Des études chez l'animal ont mis en évidence un effet toxique sur la reproduction . Par conséquent, le lévosimendan ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.

Le passage du lévosimendan dans le lait humain n'est pas connu. Des études chez le rat ont montré que le lévosimendan passait dans le lait maternel ; par conséquent les femmes recevant du lévosimendan ne doivent pas allaiter.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction .

Un surdosage en lévosimendan peut entraîner une hypotension et une tachycardie. Dans les études cliniques avec le lévosimendan, l'hypotension a été résolue par des vasopresseurs (ex. dopamine chez les patients avec insuffisance cardiaque congestive et adrénaline après une opération cardiaque). Des diminutions excessives des pressions de remplissage du cœur peuvent limiter la réponse au lévosimendan et peuvent être traitées par administration de solutés de remplissage par voie parentérale. Des doses élevées (0,4 microgramme/kg/minute ou plus) et des perfusions durant plus de 24 heures augmentent la fréquence cardiaque et sont parfois associées à un allongement de l'intervalle QTc. En cas de surdosage de lévosimendan, une surveillance continue de l'ECG, des dosages répétés des électrolytes sériques et une surveillance hémodynamique poussée devront être entrepris.

Un surdosage de lévosimendan entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif qui peut avoir pour conséquence un effet plus prononcé et prolongé sur la fréquence cardiaque pouvant nécessiter un allongement de la période d'observation.

Conformément à la pratique médicale actuelle, le lévosimendan doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré concomitamment à d'autres médicaments agents vasoactifs par voie intraveineuse du fait d'un risque d'augmentation du risque d'hypotension .

L'administration concomitante d'isosorbide mononitrate et de lévosimendan chez des volontaires sains a entraîné une hypotension orthostatique significative.

L'analyse d'une population de patients recevant de la digoxine et une perfusion de lévosimendan n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique. Le lévosimendan en perfusion peut être utilisé chez des patients recevant des bétabloquants sans perte d'efficacité.

Un effet hémodynamique initial du lévosimendan peut être une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique ; le lévosimendan doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pression artérielle systolique ou diastolique initiale basse ou ceux à risque d'hypotension. Des schémas posologiques plus prudents sont recommandés pour ces patients.

Les médecins devront adapter la dose et la durée du traitement en fonction de l'état clinique et de la réponse du patient au traitement .

Toute hypovolémie sévère devra être corrigée avant la perfusion de lévosimendan.

Si des variations importantes de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque sont observées, la vitesse de perfusion devra être réduite ou la perfusion devra être arrêtée.

La durée exacte de tous les effets hémodynamiques n'a pas été déterminée mais ces effets durent généralement 7 à 10 jours. Ceci est en partie dû à la présence de métabolites actifs atteignant leur concentration plasmatique maximale environ 48 heures après l'arrêt de la perfusion. Une surveillance non-invasive d'au moins 4 à 5 jours est recommandée après la fin de la perfusion. Il est recommandé de poursuivre la surveillance jusqu'à ce que la diminution de la pression artérielle ait atteint son maximum et jusqu'à ce que la pression artérielle recommence à augmenter ; la surveillance peut dépasser 5 jours en cas de poursuite de la chute de la pression artérielle ou à l'inverse durer moins de de 5 jours si le patient est stable cliniquement. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, la durée de surveillance peut être prolongée.

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. Les données concernant l'élimination des métabolites actifs chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. L'insuffisance rénale peut conduire à une augmentation des concentrations des métabolites actifs entraînant un effet hémodynamique plus prononcé et plus long .

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. L'insuffisance hépatique pourrait entraîner une exposition prolongée aux métabolites actifs pouvant avoir pour résultat un effet hémodynamique plus prononcé et plus long .

La perfusion de lévosimendan peut conduire à une diminution de la concentration sérique de potassium. En conséquence, toute hypokaliémie devra être corrigée avant administration de lévosimendan et la kaliémie surveillée pendant le traitement.

Comme tous les autres médicaments destinés au traitement de l'insuffisance cardiaque, une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite peut survenir. Il conviendra d'être particulièrement prudent avec les patients présentant une pathologie cardiovasculaire ischémique et une anémie concomitante.

Le lévosimendan pour perfusion doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de tachycardie, de fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide ou d'arythmies pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

L'expérience relative à l'administration répétée de lévosimendan est limitée.

L'expérience de l'utilisation concomitante d'agents vasoactifs, incluant des agents inotropes (sauf la digoxine), est limitée. Le rapport bénéfice-risque pour chaque patient doit être évalué.

Le lévosimendan doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite de l'ECG chez les patients présentant une ischémie coronarienne en cours, un intervalle QTc long indépendamment de l'étiologie, ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments qui allongent l'intervalle QTc . (Intervalle QTc = intervalle QT corrigé).

L'utilisation de lévosimendan dans le choc cardiogénique n'a pas été étudiée.

Aucune information n'est disponible concernant l'utilisation de lévosimendan dans les troubles suivants : cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie hypertrophique, insuffisance mitrale sévère, rupture du myocarde, tamponnade cardiaque, et infarctus ventriculaire droit.

Le lévosimendan ne doit pas être administré à l'enfant car l'expérience de son utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans est très limitée .

L'expérience de l'utilisation de lévosimendan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque après chirurgie et chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère en attente d'une transplantation cardiaque est limitée.

Ce médicament contient 98 % vol. d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 3 925 mg par flacon de 5 ml, soit l'équivalent de 99,2 ml de bière, 41,3 ml de vin par flacon de 5 ml.

L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et dans les groupes à haut risque, tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets des autres médicaments.