Résumé des caractéristiques du médicament - ZORAC

ZORAC gel est indiqué dans le traitement topique du psoriasis en plaques, léger à modéré, intéressant au maximum 10 % de la surface corporelle.

Les deux concentrations de gel ont des effets thérapeutiques prouvés dès la première semaine de traitement. Une bonne réponse clinique a été constatée, après 12 semaines de traitement pouvant concerner jusqu'à 65 % des patients. L'effet thérapeutique du gel le plus concentré est plus rapide et plus marqué.

Dans différentes études au cours desquelles les patients ont été évalués 12 semaines après l'arrêt du traitement, on a constaté que les patients présentaient encore une amélioration clinique. Toutefois, il n'y avait aucune différence entre les 2 concentrations concernant cet effet de rémanence.

Le tazarotène fait partie de la classe des rétinoïdes acétyléniques ; il s'agit d'une pro-drogue qui est convertie en sa forme acide, active et libre (acide tazaroténique) par dissociation de l'ester au niveau de la peau.

L'acide tazaroténique est le seul métabolite connu du tazarotène ayant une activité rétinoïdique.

Comme l'ont montré les études in vitro et in vivo, le métabolite actif régule de manière spécifique l'expression génique et module ainsi la prolifération cellulaire, l'hyperplasie et la différenciation cellulaire dans un grand nombre de tissus.

Le mécanisme d'action exact du tazarotène au niveau du psoriasis est encore inconnu. L'amélioration de l'état des patients présentant un psoriasis est liée à la restauration d'une morphologie normale de la peau, à la réduction des marqueurs de l'inflammation ICAM 1 et HLA-DR, à la diminution des marqueurs de l'hyperplasie épidermique et de la différenciation anormale telle que l'augmentation des transglutaminases des kératinocytes, de l'involucrine et de la kératine-16.

a) Caractéristiques générales

Absorption

Une étude pharmacocinétique prévoyant une application topique unique de gel à 0,1 % de 14C-tazarotène a montré qu'environ 5 % de la dose était absorbé lorsque le gel était appliqué sur une peau normale, sous pansement occlusif.

Après une application topique unique de tazarotène gel sur 20 % de la surface corporelle pendant 10 heures chez des volontaires sains, le tazarotène n'était pas détectable dans le plasma. Les taux plasmatiques maximaux du métabolite actif, l'acide tazaroténique, étaient de 0,3 ± 0,2 ng/ml (gel dosé à 0,05 %) et de 0,5 ± 0,3 ng/ml (gel dosé à 0,1 %) au bout de 15 heures environ. L'aire sous la courbe du dosage plasmatique de l'acide tazaroténique était de 40 % plus élevée pour le gel dosé à 0,1 % par rapport au gel dosé à 0,05 %. L'absorption systémique n'est donc pas proportionnelle à la concentration du gel.

L'application topique répétée de gel à 0,1 % pendant 7 jours a entraîné des taux plasmatiques maximaux d'acide tazaroténique de 0,7 ± 0,6 ng/ml après 9 heures.

Biotransformation

Après application cutanée, le tazarotène subit une hydrolyse estérasique pour aboutir à la formation d'acide libre, d'acide tazaroténique et un métabolisme oxydatif pour former les dérivés inactifs sulfoxide et sulfone.

Élimination

Des métabolites secondaires de l'acide tazaroténique (sous forme de sulfoxide et de sulfone, ainsi que d'un dérivé oxydé de l'acide tazaroténique) sont retrouvés dans l'urine et les fèces. La demi-vie d'élimination de l'acide tazaroténique après administration cutanée de tazarotène est d'environ 18 heures chez le sujet volontaire sain comme chez le patient psoriasique.

Après administration intraveineuse, la demi-vie du tazarotène était d'environ 6 heures et celle de l'acide tazaroténique de 14 heures.

b) Caractéristiques après utilisation chez les patients

Après une application topique unique de gel dosé à 0,1 % de 14C-tazarotène sur des lésions psoriasiques (sans occlusion), pendant 10 heures, 4,5 % de la dose est retrouvée dans le stratum corneum et 2,4 % dans les couches de l'épiderme et du derme. Le passage systémique est faible : moins de 1 % de la dose est absorbée. Plus de 75 % de l'élimination totale du médicament est achevée au bout de 72 heures.

Dans une étude réalisée chez 5 patients présentant des lésions psoriasiques sur 8 à 18 % de la surface corporelle, l'application topique de tazarotène gel dosé à 0,1 % pendant 13 jours a entraîné un taux plasmatique moyen d'acide tazaroténique de 12 ± 8 ng/ml. Dans une autre étude réalisée auprès de 24 patients et prévoyant l'application de tazarotène gel dosé à 0,05 % ou à 0,1 % pendant 3 mois, les concentrations maximales observées étaient respectivement de 0,45 ± 0,78 ng/ml et 0,83 ± 1,22 ng/ml.

Dans une étude clinique d'un an, évaluant des gels à 0,05 % et 0,1 % de tazarotène, une concentration plasmatique de tazarotène, inférieure à 1 ng/ml a été observée chez 3 des 112 patients, tandis que le métabolite actif, l'acide tazaroténique, était retrouvé chez 31 patients. Seuls quatre patients présentaient des concentrations plasmatiques d'acide tazaroténique supérieures ou égales à 1 ng/ml (maximum 2,8 ng/ml).

La fréquence des effets indésirables résultant de l'expérience clinique est présentée ci-dessous. La fréquence est définie comme suit : Très Fréquent (³ 1/10) ; Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; Peu Fréquent (³1/1000 à < 1/100) ; Rare (³ 1/10000 à < 1/1000) ; Très rare (³ 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponible).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Prurit, sensation de brûlure, érythème et irritation

Fréquent : Desquamation, rash non-spécifique, dermatite de contact irritative, douleurs cutanés, aggravation du psoriasis, sensation de piqûres, d'inflammation et sécheresse cutanée.

L'incidence des effets secondaires semble être corrélée à la dose et la durée du traitement.

Le gel plus fortement dosé (à 0,1 %) peut entraîner jusqu'à 5 % de plus de cas d'irritation cutanée sévère que le gel moins fortement dosé (à 0,05 %), en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.

Expérience depuis commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés en pratique clinique depuis la commercialisation de ZORAC gel. Puisque ses effets sont volontairement déclarés d'une taille de population inconnue, il est impossible d'avoir une estimation fiable de leur fréquence ou établir une relation causale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Cloques, décoloration de la peau (y compris l'hyperpigmentation de la peau ou de dépigmentation de la peau).

Grossesse ,

Femmes planifiant une grossesse,

Allaitement,

En l'absence de données cliniques, ZORAC ne doit pas être utilisé dans le traitement du psoriasis pustuleux et du psoriasis exfoliant ; de même, le gel ne doit pas être appliqué au niveau des plis, sur le visage ou sur le cuir chevelu.

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d'une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l'exposition systémique.

Grossesse

ZORAC gel est contre indiqué chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

En cas d'utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu et la patiente informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels et utiliser des mesures de contraception adéquates en cas d'utilisation du gel. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être envisagée. Un résultat négatif de test de grossesse ayant une sensibilité d'au moins 50 mUI/ml pour la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) devra avoir été obtenu au cours des 2 semaines précédant le traitement par ZORAC gel, qui devra débuter au cours d'un cycle menstruel normal.

Bien qu'aucune malformation n'ait été constatée chez les animaux après application cutanée, des altérations du squelette, qui peuvent être attribuables aux effets systémiques de rétinoïdes, ont été observées chez le fœtus.

Des effets tératogènes ont été observés après administration orale de tazarotène.

Allaitement

Malgré l'absence de données chez l'homme sur l'excrétion du tazarotène dans le lait maternel, les données animales indiquent que l'excrétion du tazarotène dans le lait est possible. Pour cette raison, ZORAC gel ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

L'application cutanée excessive de ZORAC peut entraîner des rougeurs importantes, une exfoliation ou une gêne localisée.

L'ingestion orale accidentelle ou volontaire de ZORAC est peu probable. Dans ce cas, les symptômes associés à l'hypervitaminose A (céphalées intenses, nausées, vomissements, asthénie, irritabilité et prurit) peuvent se voir. Toutefois, on peut supposer que ces symptômes sont réversibles.

Associations déconseillées

L'utilisation concomitante de préparations pharmaceutiques et cosmétiques ayant un effet irritant ou fortement desséchant doit être évitée.

N'appliquer ZORAC que sur les lésions psoriasiques ; en effet, l'application du gel sur des zones cutanées saines, eczémateuses, inflammatoires ou présentant d'autres pathologies, peut entraîner une irritation.

Après application, bien se laver les mains afin d'éviter un contact accidentel avec les yeux.

En cas de traitement d'un foyer psoriasique au niveau des mains, éviter tout contact accidentel avec les yeux et le visage.

En cas d'irritation, interrompre le traitement.

Il n'est pas établi que l'utilisation sur plus de 10 % de la surface corporelle ne comporte aucun risque. Il y a peu de données cliniques portant sur des applications intéressant jusqu'à 20 % de la surface corporelle.

Tazarotène doit être administré avec prudence si le patient prend aussi des médicaments connus pour être photosensibilisants (par exemple les diurétiques thiazidiques, les tétracyclines, les fluoroquinolones, les phenothiazines, les sulfonamides) en raison de la possibilité accrue de photosensibilité augmentée.

Il n'existe pas d'études cliniques utilisant ZORAC sous occlusion ou en association avec d'autres antipsoriasiques (incluant les shampooings à base de goudron). Pour minimiser l'interférence avec l'absorption du produit et éviter toute diffusion supplémentaire et toute modification du principe actif, l'usage concomitant d'émollients et de produits cosmétiques est à éviter dans l'heure suivant l'application de ZORAC.

Le produit contient du butylhydroxyanisole et du butylhydroxytoluène, ce qui peut induire des réactions cutanées à type de dermatite de contact ou d'irritations des yeux et des muqueuses.