Инструкция по применению - Цитониб

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение C_max иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания (увеличение T_max иматиниба в плазме крови на 1.5 ч).

Распределение

Связывание иматиниба с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - с калом и 13% - с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). T_1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а C_ss иматиниба превышает исходную в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет V_d увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и V_d иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз/сут отмечается возрастание величины этого показателя в 1.7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение активности печеночных ферментов; возможны гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко - желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит, повышение аппетита.

Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; гастроэнтерит.

Со стороны обмена веществ: редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; возможны геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания, отек мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; возможны раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко - макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: возможны головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко - гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ; возможны плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

Дерматологические реакции: часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь, отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; возможны петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов; возможны ишиалгии, скованность мышц и суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: возможны почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: возможны гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции.

Со стороны организма в целом: часто - задержка жидкости, отеки; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - сильное недомогание, геморрагии; редко - анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.

Прочие: часто - увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда - повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.

Возможны сепсис, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Гиперчувствительность.

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA— D.

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ— 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ— 800 мг/сут) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести2), повышении уровня билирубина (степень тяжести3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

В исследованиях in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_i=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес— в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания— увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.