Résumé des caractéristiques du médicament - GLIVEC

Glivec est indiqué dans le traitement :

• Des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (BCR-ABL) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
• Des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
• Des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
• Des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
• Des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
• Des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

L'effet de Glivec sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué. Glivec est indiqué dans :

• le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastro-intestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques ;
• le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités ;
• le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. L'expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée . A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie pour ces maladies.

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques :L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires BCR-ABL positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positive.In vivo, le produit présente une activité antitumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales BCR-ABL positives.L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogenèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Études cliniques dans la leucémie myéloïde chronique : L'efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase chronique en échec d'un traitement antérieur par interféron alpha (IFN). Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.Dans toutes les études cliniques, 38-40 % des patients avaient ≥ 60 ans et 10-12 % des patients avaient ≥ 70 ans.Phase chronique nouvellement diagnostiquée :Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration de Glivec en monothérapie à une association d'interféron alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant une absence de réponse (absence de réponse hématologique complète [RHC] à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure [RCyM] à 24 mois), une perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant Glivec, les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois. Au total, 1106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 51 ans (extrêmes : 18-70 ans) dont 21,9 % des patients âgés de 60 ans ou plus. Les groupes étaient composés de 59 % d'hommes et 41 % de femmes, de 89,9 % de Blancs et 4,7 % de Noirs. Sept ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 mois et de 8 mois dans les bras traités par Glivec et par l'IFN. La durée médiane de traitement en seconde ligne par Glivec était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant Glivec en première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 mg ± 76. Dans cette étude, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La progression était définie par l'un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires. Le tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Paramètres pharmacocinétiques de Glivec : La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

Absorption : La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98 %. Il existe une forte variabilité interpatient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11 % de la Cmax et prolongation de 1,5 h de Tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudiée.

Distribution : A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alphaglycoprotéines acides et, dans une faible mesure, aux lipoprotéines.

Biotransformation : Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolisme n'atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC[0-48 h]). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seuls l'érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2 - 4 µmol/l.Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits coadministrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de coadministration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

Élimination : Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique : Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.

Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST : Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Des valeurs diminuées de l'albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations n'étaient pas suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une diminution du métabolisme.

Pharmacocinétique de population : Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez l'enfant : Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400mg ou 600mg d'imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques : L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib .Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale .

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de l'imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par l'imatinib ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie ont été observées. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 - Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations
Peu fréquent		Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie
Rare		Infection fongique
Fréquence indéterminée		Réactivation de l'hépatite B
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare:		Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée		Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée		Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent		Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent		Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent		Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie
Rare		Anémie hémolytique
	Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Fréquent	Anorexie
	Peu fréquent	Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
	Rare	Hyperkaliémie, hypomagnésémie
	Affections psychiatriques
	Fréquent	Insomnie
	Peu fréquent	Dépression, diminution de libido, anxiété
	Rare	Confusion
	Affections du système nerveux
	Très fréquent	Céphalées
	Fréquent	Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
	Peu fréquent	Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale
	Rare	Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
	Fréquence indéterminée	Œdème cérébral*
	Affections oculaires
	Fréquent	Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
	Peu fréquent	Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
	Rare	Cataracte, glaucome, œdème papillaire
	Fréquence indéterminée	Hémorragie du corps vitré*
	Affections de l'oreille et du labyrinthe
	Peu fréquent	Vertiges, acouphènes, perte auditive
	Affections cardiaques
	Peu fréquent	Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, œdème pulmonaire
	Rare	Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique
	Fréquence indéterminée	Péricardite*, tamponnade*
	Affections vasculaires4
	Fréquent	Bouffées vasomotrices, hémorragie
	Peu fréquent	Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud
	Fréquence indéterminée	Thrombose/embolie*
	Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquent	Dyspnée, épistaxis, toux
	Peu fréquent	Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
	Rare	Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire
	Fréquence indéterminée	Insuffisance respiratoire aiguë10*, pneumopathie interstitielle*
	Affections gastro-intestinales
	Très fréquent	Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale
	Fréquent	Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite
	Peu fréquent	Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale, éructation, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
	Rare	Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire
	Fréquence indéterminée	Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*
	Affections hépatobiliaires
	Fréquent	Elévation des enzymes hépatiques
	Peu fréquent	Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
	Rare	Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
	Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Très fréquent	Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
	Fréquent	Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité
	Peu fréquent	Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
	Rare	Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée
	Fréquence indéterminée	Érythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*
	Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Très fréquent	Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses9
	Fréquent	Gonflement des articulations
	Peu fréquent	Raideur articulaire et musculaire
	Rare	Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
	Fréquence indéterminée	Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez l'enfant*
	Affections du rein et des voies urinaires
	Peu fréquent	Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
	Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale chronique
	Affections des organes de reproduction et du sein
	Peu fréquent	Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins, œdème du scrotum
	Rare	Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
	Troubles généraux et anomalies au site d'administration
	Très fréquent	Rétention hydrique et œdème, fatigue
	Fréquent	Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
	Peu fréquent	Douleur thoracique, malaise
	Investigations
	Très fréquent	Prise de poids
	Fréquent	Perte de poids
	Peu fréquent	Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines
	Rare	Augmentation de l'amylasémie

*Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation d'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

¹ La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation.

³ Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

⁴ Les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

⁵ L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

⁸ Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

⁹ Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC.

¹⁰ Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

Anomalies biologiques

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109 /l ; taux de plaquettes < 50 x 109 /l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109 /l; plaquettes < 10 x 109 /l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale .

Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse :Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.

Fertilité :La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques . Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec Glivec ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. L'évolution rapportée de ces cas était une amélioration ou un rétablissement. Les événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :

• Population adulte :
  • 1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
  • 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine-phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
  • 6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation des transaminases.
  • 8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
• Population pédiatrique : un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.