Résumé des caractéristiques du médicament - IMATINIB

IMATINIB MYLAN est indiqué dans le traitement :

des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.

des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron-alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.

des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.

L'effet d'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

IMATINIB MYLAN est indiqué dans

le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et des patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP non-résécables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDG FR est très limitée . A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Pharmacocinétique de l'imatinib

La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés au jour 1, puis au jour 7 ou au jour 28, au moment où les concentrations plasmatiques avaient atteint un état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98 %. Il existe une forte variabilité interpatient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Administré au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est très peu réduit (diminution de 11 % de la C_max et prolongation de 1,5 h de T_max), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) par rapport à une administration à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.

Distribution

A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était approximativement de 95 %, d'après les études in vitro, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et, dans une faible mesure, aux lipoprotéines.

Biotransformation

Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé, qui présente une activité in vitro similaire à celle de la molécule mère. L'ASC plasmatique de ce métabolisme n'atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

Ensemble, l'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC_{[0-48 h]}). Le taux circulant de radioactivité restant consiste en plusieurs métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments co-administrés potentiels (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seuls l'érythromycine (IC₅₀ 50 µM) et le fluconazole (IC₅₀ 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant présenter une pertinence clinique.

In vitro, l'imatinib s'est avéré un inhibiteur compétitif des substrats marqués des CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5. Dans les microsomes hépatiques humains, les valeurs de K_i étaient respectivement de 27, 7,5 et 7,9 µmol/l. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2 à 4 µmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme des médicaments co-administrés médié par les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K_i = 34,7 µM). Cette valeur de K_i est nettement supérieure aux taux plasmatiques attendus d'imatinib chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

Elimination

D'après l'élimination des composés après une dose orale d'imatinib marqué au ¹⁴C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). Au total, 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces) représentaient de l'imatinib sous forme inchangée, le reste représentant ses métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après une administration par voie orale chez des volontaires sains, la demi-vie était d'environ 18 h, suggérant qu'une administration une fois par jour est appropriée. L'augmentation de l'ASC moyenne avec l'augmentation de la dose est linéaire et proportionnelle à la dose, à des doses d'imatinib allant de 25 à 1 000 mg après une administration orale. Lors d'administrations répétées, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5 dans le cadre d'une administration une fois par jour.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de GIST

Chez les patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez les patients atteints de LMC. D'après une analyse de pharmacocinétique de population préliminaire chez des patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) se sont avérées présenter une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. La réduction des valeurs d'albumine a entraîné une diminution de la clairance (Cl/f) et l'augmentation des taux de globules blancs a induit une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations ne sont pas suffisamment prononcées pour justifier un ajustement posologique. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement entraîner une insuffisance hépatique et une diminution du métabolisme.

Pharmacocinétique de population

Une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans). Cependant, cette variation ne semble pas cliniquement significative. L'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib est tel que pour un patient de 50 kg, la clairance moyenne est censée être de 8,5 l/h, contre 11,8 l/h pour un patient de 100 kg. Ces changements ne sont pas considérés comme suffisants pour justifier un ajustement posologique en fonction du poids corporel. Le sexe n'a aucun effet sur la cinétique de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez les enfants

Comme chez les adultes, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients pédiatriques dans des études de phase I et de phase II. Chez les enfants, l'administration de doses de 260 et de 340 mg/m²/jour a permis d'obtenir la même exposition, respectivement, que des doses de 400 mg et 600 mg chez les patients adultes. La comparaison de l'ASC _(0-24) au jour 8 et au jour 1 à la dose de 340 mg/m²/jour a révélé une accumulation du médicament multipliée par 1,7 après des prises uniquotidiennes répétées.

D'après une analyse combinée de données de pharmacocinétique de population chez des patients pédiatriques atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib), la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était similaire à celle des patients adultes ayant reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale semblent présenter une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est environ 1,5 à 2 fois supérieure, correspondant à la multiplication par 1,5 du taux plasmatique d'AGP, à laquelle l'imatinib se lie fortement. La clairance de l'imatinib libre est probablement similaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et ceux présentant une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente uniquement une voie d'élimination mineure de l'imatinib .

Bien que les résultats de l'analyse pharmacocinétique aient montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale .

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro­ intestinaux . Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (10%) pouvant être imputables au traitement par imatinib dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire d'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables

*Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché d'Imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évènements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

^1.La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

^2.Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

^3.Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

^4.Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

^5.L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

⁶⁺⁷Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

^8.Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

^9.Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

^10.Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

Anomalies biologiques

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 10⁹/l ; taux de plaquettes < 50 x 10⁹/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN < 0,5 x 10⁹/l, plaquettes < 10 x 10⁹/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer divent être infrmées qu'elles divent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales chez le nourrisson ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques . Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par l'imatinib doivent consulter leur médecin.

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec imatinib ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :

Population adulte

1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.

1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine- phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.

6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation des transaminases.

8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Population pédiatrique

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

Substances actives pouvant augmenter les cncentrations plasmatiques d'imatinib

Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrme P450 (par exemple : inhibiteurs de prtéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritnavir, ritnavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azlés tels que kétocnazle, itraconazle, posaconazle, vriconazle ; certains macrlides tels qu'érythrmycine, clarithrmycine et télithrmycine) pourraient diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentratins plasmatiques de l'imatinib.

Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur myenne de la C_max et de l'ASC (Aire sus la courbe) nt respectivement été augmentées de 26 % et 40 %) a été observée chez des vlntaires sains lrs de l'administration d'une dose unique de kétocnazle (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lrsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les cncentratins plasmatiques d'imatinib

Les substances agissant cmme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasne, phénytïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytïne, primidone, Hypericum perfratum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à dses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg d'imatinib, a entraîné une diminution de C_max et de l'ASC_(0-24) d'au mins 54 % et 74 %, par rapprt à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de glimes malins traités par l'imatinib et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73 % par rapprt à celle des patients nn traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib

L'imatinib augmente la valeur moyenne de la C_max et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).

En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.

In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23 % du C_max et de l'ASC du métoprolol (IC 90 % [1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite tel que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/L. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg d'imatinib et 1000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol.

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine . La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie , cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés.

Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée . Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.

Des interactions médicamenteuses sont possibles en cas de co-administration d'imatinib avec d'autres médicaments. Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides , des substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (par ex. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques .

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou Hypericum perforatum [également connu sous le nom de millepertuis]) peut réduire de façon significative l'exposition à l'imatinib et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4 et de l'imatinib devra être évitée .

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et sous traitement substitutif par lévothyroxine pendant le traitement par imatinib . Les taux de thyréostimuline (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13 % de l'excrétion se fait par les reins. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère), la numération globulaire périphérique et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées . Il convient de noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques susceptibles d'entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas de lésions hépatiques, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été détectée. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée dans les cas où l'imatinib est associé à des chimiothérapies également connues comme associées à une altération de la fonction hépatique .

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée sous imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra être attentivement étudiée et un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques appropriés devront si nécessaire être mis en place. Dans les essais cliniques, une augmentation de l'incidence de ces événements a été observée chez les personnes âgées ainsi que chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiaques. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque.

Patients atteints d'une maladie cardiaque

Les patients atteints d'une maladie cardiaque, présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale devra être examiné et traité.

Chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (SHE) avec infiltration de cellules SHE dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique/d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules SHE à l'instauration du traitement par imatinib. Cette affection s'est avérée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, avec des mesures d'assistance circulatoire et avec l'interruption temporaire de l'imatinib. Des effets indésirables cardiaques ayant été peu fréquemment rapportés avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs avec réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourraient être associés à des taux élevés d'éosinophiles. Une évaluation par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront par conséquent être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'utilisation prophylactique d'une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devront être envisagés à l'instauration du traitement.

Hémorragie gastro-intestinale

Dans l'étude réalisée auprès de patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées . D'après les données disponibles, aucun facteur de prédisposition (par ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié comme exposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de présenter l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisque l'augmentation de la vascularisation et la tendance aux saignements sont propres à la nature et à l'évolution clinique des GIST, des pratiques et des procédures standard pour le suivi et la prise en charge des hémorragies devront être appliquées pour tous les patients.

De plus, des ectasies vasculaires antrales (EVA), une cause rare d'hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées en pharmacovigilance chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres maladies . Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible d'un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter des taux d'acide urique élevés avant l'instauration du traitement par imatinib .

Analyses biologiques

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être régulièrement surveillée chez les patients sous imatinib.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé d'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine se liant à l'imatinib, chez ces patients. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent recevoir la dose initiale minimale. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec précaution. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée .

Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adapté doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants et des préadolescents sous imatinib. Les effets à long terme d'un traitement prolongé par imatinib sur la croissance des enfants sont inconnus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants sous imatinib est recommandée .

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par l'imatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement .

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).