Résumé des caractéristiques du médicament - Ampholip

Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques :

chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par :

l'élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l

ou

l'abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.

en cas d'altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par :

la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l

ou

la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.

Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu'elles se trouvent en solution aqueuse. Ampholip est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d'un diamètre inférieur à 100 nm. L'amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d'Ampholip.

Le mécanisme d'action spécifique (ciblage de l'infection fongique) d'Ampholip est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d'amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L'amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. Ampholip, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l'amphotéricine B non liposomale.

Ampholip interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l'interaction locale avec Ampholip. Cette interaction rompt le liposome et l'amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.

Activité microbiologique

L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioides immitis.

L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C. parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

L'activité in vitro d'Ampholip sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'Ampholip n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.

Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.

L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.

L'amphotéricineB est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.

Les réactions indésirables suivantes ont été attribuées à Ampholip d'après les données des essais cliniques et celles obtenues depuis la commercialisation du produit. La fréquence indiquée est basée sur l'analyse des données regroupées d'essais cliniques. Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 et < 1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée

Réactions survenant au cours de la perfusion

Très fréquent : frissons, fièvre.

Fréquent : céphalées, dorsalgies, douleurs thoraciques, dyspnée, hypotension, vasodilatation, bouffées vasomotrices, tachycardie, éruption cutanée, œdème de Quincke.

Peu fréquent : bronchospasme.

Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).

Les effets indésirables autres que les réactions survenant au cours de la perfusion sont répertoriés ci−dessous par classe d'organes selon la classification MedDRA.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hypokaliémie.

Fréquent : hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque, arythmie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Affection hépatobiliaires

Fréquent : anomalies des tests hépatiques, hyperbilirubinémie, élévation des phosphatases alcalines.

Affections musculo squelettiques et systémiques

Fréquent : dorsalgie.

Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse (associée à l'hypokaliémie), douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : élévation de la créatinine, hausse de l'urée sanguine.

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.

Investigations :

Pseudohyperphosphatémie*

* Il s'agit d'une interférence analytique lorsque le dosage du phosphore inorganique est réalisé par la méthode PHOSm sur les analyseurs Beckman Coulter équipés du système LX20.

Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'amphotéricine B mais peuvent éventuellement survenir avec Ampholip :

Généraux : malaise, perte de poids.

Rénaux : acidose tubulaire distale.

Gastro-intestinaux : anorexie, dyspepsie.

Pulmonaires : œdème pulmonaire non cardiogénique.

Neurologiques : perte d'audition, bourdonnement d'oreilles, troubles de la vision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques.

Locomoteurs : douleurs musculaires et articulaires.

Cardiovasculaires : hypertension.

Hématologiques : agranulocytose, leucopénie, éosinophilie.

Locaux : douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.

Dermatologiques : prurit.

Ampholip est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'amphotéricine B ou à tout autre constituant.

L'amphotéricine B administrée par voie orale ne doit pas être utilisée dans le traitement des candidoses systémiques.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'amphotéricine B liposomale lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

L'utilisation de l'amphotéricine B liposomale ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte de la toxicité rénale éventuelle de ce médicament pour le nouveau-né.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire notamment chez l'enfant.

Au cours d'une étude clinique, l'amphotéricine B liposomale s'est révélée significativement moins néphrotoxique que l'amphotéricine B conventionnelle chez le sujet ayant reçu une greffe de moelle en cas d'association à la ciclosporine et/ou certains aminosides (gentamycine, tobramycine, amikacine).

HYPOKALIEMIANTS

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association déconseillée

Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.

Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinémie plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).