Résumé des caractéristiques du médicament - Aromeston

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogène induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l'exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Absorption

Après une administration orale de comprimés d'exémestane, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'Homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée en raison d'un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximaux de 18 ng/ml sont atteints après 2 heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est de 24 h. La fixation aux protéines plasmatiques est de 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux érythrocytes.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des administrations répétées.

Élimination

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que la molécule mère pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines est équivalente à 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au ¹⁴C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations particulières

Age

Aucune corrélation significative n'a été observée entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires saines.

Étant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Étant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur (22 %), les arthralgies (18 %) et la fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d‘effets indésirables est de 2,8 %. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur (14 %) et les nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur par exemple).

Les effets indésirables rapportés dans le cadre des études cliniques et du suivi post-AMM sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 :

(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

(**) Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant de l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

(†) Fréquence calculée avec une règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES, Intergroup Exemestane Study), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène était respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l'exémestane a été associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % vs. 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) pendant 24 mois, l'exémestane a été associé en moyenne à une réduction de 7 à 9 % du taux plasmatique de HDL-cholestérol, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. De plus, une réduction de 5 à 6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0 à 2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL-cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) était très similaire dans les deux groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques était plus élevée dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % versus <0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l'exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients listés à la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite .

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Par conséquent, l'exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'exémestane est excrété dans le lait maternel. L'exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie .

Des études cliniques ont été conduites avec de l'exémestane administré en dose unique allant jusqu'à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidienne allant jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme en mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général, incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente, sont indiquées.

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'ASC de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa C_max de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (p. ex. phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de l'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.