Résumé des caractéristiques du médicament - Aeprin

Traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant:

Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale.

Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés.

Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie).

Aeprin peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d'accidents thrombœmboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb: 10-13g/dl soit 6,21 - 8,07 mmol/l) et sans carence martiale s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

Aeprin peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). Les Bonnes Pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.

L'érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule la formation d'hématies à partir des cellules souches de la moëlle osseuse; elle agit à ce niveau en tant qu'hormone de différentiation et facteur stimulant les mitoses.

Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32.000 et 40.000 daltons. La fraction protéique représente environ 58 % de la molécule et est constituée de 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont attachées à la protéine par trois liaisons N-glycosidique et une liaison O-glycosidique. L'époétine alfa obtenue par génie génétique est glycosylée. Sa composition en aminoacides et hydrates de carbone est identique à l'érythropoïétine endogène humaine isolée des urines de patients anémiques.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes.

Par voie intraveineuse: Le dosage d'époétine alfa par administration intraveineuse répétée a montré une demi-vie de 4 heures environ chez le volontaire sain et légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal, environ 5 heures. Chez l'enfant, la demi-vie d'environ 6 heures.

Par voie sous-cutanée: Après injection sous-cutanée, les taux sériques d'époétine alfa sont largement inférieurs aux taux obtenus après injection intraveineuse; les taux augmentent lentement pour atteindre leur valeur maximale entre 12 et 18 heures après administration. Le pic est toujours très inférieur au pic obtenu par voie intraveineuse (environ 1/20^ème). Il n'y a pas d'accumulation du produit: les taux demeurent identiques, qu'ils soient mesurés 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection.

La demi-vie est difficile à évaluer pour la voie sous -cutanée mais elle est estimée à environ 24 heures.

La biodisponibilité de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est très inférieure à celle du produit par voie veineuse: environ 20 %.

Généralités

Chez les patients atteints de cancer et les patients en insuffisance rénale chronique, l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée en particulier en début de traitement .

Les autres effets indésirables fréquents, observés lors des études cliniques sont thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise convulsive, diarrhée, nausée, céphalée, symptômes grippaux, pyrexie, éruption et vomissement. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, myalgie et pyrexie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Les fréquences peuvent varier selon l'indication (voir le tableau ci-dessous).

Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.

Les effets indésirables graves incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle (incluant infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombose rétinienne, thrombose d'une dérivation artério-veineuse (dont la fistule du dialysé). De plus, des accidents cérébro-vasculaires (incluant infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et des accidents ischémiques transitoires ont été rapportés lors des études cliniques avec l'époétine alfa.

Des cas d'anévrysme ont été rapportés.

Des réactions d'hypersensibilité, incluant éruption, urticaire, réaction anaphylactique et œdème angioneurotique ont été rapportées.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et crise convulsive, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la tension était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées à type de migraines violentes et à début brutal, comme un possible signal d'alarme.

Des érythroblastopénies avec anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportées dans de très rares cas (<1/10000) après plusieurs mois ou années de traitement par Aeprin .

Le profil de sécurité d'Aeprin, a été évalué chez 142 sujets ayant une insuffisance rénale chronique et chez 765 sujets atteints de cancer, qui ont participé aux études cliniques d'enregistrement, en double aveugle versus placebo.

Les effets indésirables rapportés par plus de 0,2 % des patients traités par Aeprin, dans ces études cliniques, lors d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Une fréquence est définie comme inconnue si l'effet indésirable n'a pas été reporté dans une étude d'enregistrement en double aveugle versus placebo ou lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée à partir d'autres données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Thrombocythémie (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Erythroblastopénie induite par un anticorps anti-érythropoïétine1 Thrombocythémie (patients en insuffisance rénale chronique)
Affection du système immunitaire	Fréquence inconnue	Réaction anaphylactique Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalée (patients cancéreux)
	Fréquent	Crise convulsive (patients en insuffisance rénale chronique) Céphalée (patients en insuffisance rénale chronique)
	Peu fréquent	Hémorragie cérébrale2 Crise convulsive (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Accident cérébrovasculaire2 Encéphalopathie hypertensive Accident ischémique transitoire
Affections oculaires	Fréquence inconnue	Thrombose rétinienne
Affections vasculaires	Fréquent	Thrombose veineuse profonde2 (patients cancéreux) Hypertension
	Fréquence inconnue	Thrombose veineuse profonde2 (patients en insuffisance rénale chronique) Thrombose artérielle Crise hypertensive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Embolie pulmonaire2 (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Embolie pulmonaire2 (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausée
	Fréquent	Diarrhée (patients cancéreux) Vomissement
	Peu fréquent	Diarrhée (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Eruption
	Fréquence inconnue	Œdème angioneurotique Urticaire
Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os	Très fréquent	Arthralgie (patient en insuffisance rénale chronique)
	Fréquent	Arthralgie (patients cancéreux)
	Peu fréquent	Myalgie (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Myalgie (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections congénitales, familiales et génétiques	Fréquence inconnue	Porphyrie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Pyrexie (patients cancéreux) Symptômes pseudo-grippaux (patient en insuffisance rénale chronique)
	Fréquent	Symptômes pseudo-grippaux (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Traitement inefficace Œdème périphérique Pyrexie (patient en insuffisance rénale chronique) Réaction au site d'injection
Investigations	Fréquence inconnue	Anticorps anti-érythropoïétine positif1
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Thrombose d'une dérivation artério-veineuse incluant la fistule de dialyse (patient en insuffisance rénale chronique)

¹La fréquence ne peut pas être estimée des essais cliniques

²Incluant des cas d'issue fatale

Patients en insuffisance rénale chronique

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl peut être associé à un risque plus élevé d'évènements cardiovasculaires, incluant le décès .

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, en particulier chez ceux ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc) .

Patients atteints de cancer

Une augmentation de l'incidence des évènements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des ASE, incluant l'époétine alfa

Patients devant bénéficier d'une chirurgie

Chez les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des événements thrombo-emboliques (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble des essais cliniques, s'est avéré être similaire dans les différents groupes traités par époétine alfa et dans le groupe placebo. Néanmoins l'expérience clinique est limitée.

De plus, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombo-emboliques post-opératoires, ne peut-être exclue.

Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par Aeprin ou par toute autre érythropoiétine .

Hypertension non contrôlée.

Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients qui reçoivent l'époétine alfa au cours d'un tel programme.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'utilisation d'époétine alfa, chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de prélèvement autologue différé, est contre-indiquée:

chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

chez les patients qui, quelqu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.

Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré un effet toxique lors de la reproduction

En conséquence: l'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes enceintes ou allaitant, participant à un programme de prélèvement autologue différé avant chirurgie.

Il n'a pas été établi si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait humain. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez la femme qui allaite. La décision de continuer/interrompre l'allaitement ou de continuer/interrompre le traitement par époétine alfa doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement de l'enfant et du bénéfice du traitement par époétine alfa de la mère.

La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessif d'hémoglobine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interaction d'époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Cependant, étant donné que la ciclosporine se lie aux hématies, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre le G-CSF, le GM-CSF et l'époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique d'échantillons de biopsies tumorales in vitro.