Résumé des caractéristiques du médicament - Bleomycetin hydrochloride

Carcinomes épidermoïdes.

Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

Carcinomes testiculaires.

Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques. Il est produit par une souche de Streptomyces verticillus.

Le mécanisme d'action de ce médicament n'est toujours pas clairement élucidé. Il agit essentiellement par cassure simple du double brin de l'ADN.

Absorption

La bléomycine est administrée par voie parentérale. La bléomycine est absorbée systématiquement après administration intrapleurale ou intrapéritonéale. Après administration intrapleurale, environ 45 % du produit est absorbé dans la circulation.

Après injection intramusculaire de 15 x 10³ UI chez l'humain, les concentrations plasmatiques maximales atteintes en 30 minutes sont de 1 UI/ml. Après injection intraveineuse de 15 x 10³ UI/m² chez l'humain, la concentration plasmatique maximale atteinte est de 1-10 UI/ml.

Une perfusion continue de 30 x 10³ UI de bléomycine par jour pendant 4-5 jours donne en moyenne une concentration plasmatique à l'état d'équilibre de 1 à 3 UI/ml.

Distribution

Après administration par voie parentérale, la bléomycine essentiellement distribuée au niveau de la peau, des poumons, du péritoine et de la lymphe. Seules de faibles concentrations sont présentes dans la moelle osseuse. En présence de méninges intactes, la bléomycine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 17,5 l/ m². La bléomycine traverse le placenta.

La bléomycine ne se lie que rarement aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Le phénomène de biotransformation n'est pas complètement connu.

L'inactivation de la bléomycine a lieu par dégradation enzymatique en bléomycine hydrolisée, principalement au niveau du plasma, du foie et d'autres organes et, dans une moindre mesure, au niveau de la peau et des poumons.

Elimination

Après injection d'un bolus par voie intraveineuse, la clairance est rapide et l'élimination se fait en deux phases. Une phase initiale brève (t_1/2α; 24 min.) précède une phase finale plus longue (t_1/2β; 2-4 h). Après injection d'un bolus IV de 15 x 10³ IU/ m², le pic de concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Après perfusion continue IV, la demi-vie d'élimination peut augmenter jusqu'à environ 9 h.

Environ 2/3 de la dose de bléomycine administrée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La vitesse d'élimination est fortement influencée par la fonction rénale.

Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Il est difficile d'éliminer la bléomycine par dialyse.

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions d'hypersensibilité telles que éruption (fréquence indéterminée) .

Fréquence indéterminée : réactions potentiellement fatales : anaphylaxies/ choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions idiosyncrasiques .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : lésions cutanéomuqueuses régressant spontanément à l'arrêt du traitement, pigmentation cutanée (érythème flagellé), alopécies réversibles (10 à 15 % des cas), éruptions toxiques cutanées.

Affection musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : sclérodermie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : toxicité pulmonaire incluant une maladie interstitielle pulmonaire (fréquent), qui peut progresser vers une fibrose pulmonaire (fréquent) potentiellement fatale.

La fibrose pulmonaire est l'effet indésirable le plus important. Elle est cumulative et survient en général après une dose totale de 300 mg ou plus tôt chez les patients à risques : sujet de plus de 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de l'O₂ à forte concentration (anesthésie).

Cette toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 % des cas. Le risque augmente avec certaines combinaisons de chimiothérapie : M-BACOD où la vincristine semble majorer la toxicité. La toxicité pulmonaire est moins importante lorsque la bléomycine est administrée en perfusion IV continue.

La prévention de ces fibroses demande une surveillance régulière, tant clinique que fonctionnelle respiratoire.

Elles peuvent exceptionnellement survenir pour des doses cumulatives faibles.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : accidents thromboemboliques artériels (tels infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ischémique) et des accidents thromboemboliques veineux (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) parfois fatals, syndrome de Raynaud pouvant évoluer vers la nécrose.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée, vomissement .

Fréquence indéterminée : diarrhée, iléus paralytique, des ulcères gastro-intestinaux (incluant un ulcère duodénal, du gros intestin/rectal ou gastrique), dysphagie, anorexie, douleur abdominale/douleur épigastrique , lésions cutanéomuqueuses telles que mucite (fréquent) et stomatite (fréquence indéterminée) régressant spontanément à l'arrêt du traitement .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : microangiopathie thrombotique potentiellement fatale (incluant un syndrome hémolytique et urémique) , toxicité médullaire.

Ce médicament a peu d'effet myélo ou immunosuppresseur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : nécrose au site d'injection, réactions hyperthermiques atténuées par les antihistaminiques.

La bléomycine est contre-indiquée chez les patients:

hypersensibles à la bléomycine,

présentant des réactions idiosyncrasiques à la bléomycine,

souffrant d'une infection pulmonaire aiguë ou d'insuffisance respiratoire sévère,

présentant une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine ou une insuffisance respiratoire pouvant révéler une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine,

atteints du syndrome d'ataxie télangiectasie,

qui allaitent.

Grossesse

Les données à propos de l'utilisation de la bléomycine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction . Les résultats des études menées chez l'animal, ainsi que l'efficacité pharmacologique du produit, permettent de conclure à l'existence d'un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et fœtales.

La bléomycine traverse la barrière placentaire.

Par conséquent, la bléomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité, en particulier pendant le premier trimestre.

Si une grossesse survient pendant le traitement, il convient d'informer la patiente des risques pour l'enfant à naître et de surveiller attentivement celle-ci. La possibilité de recourir à une consultation génétique doit être envisagée.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les patients hommes et femmes doivent prendre des mesures contraceptives efficaces jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.

Une consultation génétique est également recommandée aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la conservation du sperme avant le traitement, en raison du risque d'infertilité irréversible dû au traitement par la bléomycine.

Allaitement

On ne sait pas si la bléomycine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné le risque d'effets très nocifs pour le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la bléomycine.

Fertilité

Le traitement par la bléomycine peut entraîner une infertilité irréversible.

Il n'y a pas d'antidote connu à la Bléomycine. Les réactions aiguës observées après un surdosage se manifestent par de l'hypotension, de la fièvre, une accélération du pouls et des symptômes généraux de choc. Le traitement est symptomatique et consiste en un contrôle précis de la fonction respiratoire et des paramètres hématologiques. En cas de complications respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et des antibiotiques à large spectre. Généralement, les réactions pulmonaires à un surdosage (fibrose) sont irréversibles, sauf en cas de diagnostic précoce. La bléomycine ne peut pas être éliminée par dialyse.

Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L'association d'un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Associations liées à la Bléomycine

Associations contre-indiquées

+ Brentuximab

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire.

Associations à prendre en compte

L'utilisation concomitante d'agent néphrotoxique comme le CDDP altère l'élimination de la Bléomycine.