Résumé des caractéristiques du médicament - BORAMILAN

BORAMILAN, en monothérapie ou en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins un traitement antérieur et ayant déjà bénéficié de, ou étant inéligibles à, une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORAMILAN, en association avec le melphalan et la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORAMILAN, en association avec la dexaméthasone, ou avec la dexaméthasone et le thalidomide, est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORAMILAN, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable et qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité de type chymotrypsine du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement de protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. A des concentrations de 10 micromolaires, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur un large éventail de récepteurs et de protéases sélectionnées et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t_½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome médiée par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, notamment, mais sans s'y limiter, en altérant les protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB). L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogénèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique pour divers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), en ouvert a été menée chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable afin de déterminer si le bortézomib (1,3 mg/m² injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression par rapport au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²). Le traitement a été administré pendant un maximum de 9 cycles (54 semaines environ) et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était de 71 ans ; 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et le score médian des patients pour l'indice de performance de Karnofsky était de 80. Les patients étaient atteints d'un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 63 %/25 %/8 % des cas et présentaient une hémoglobine médiane de 105 g/l, et un taux de plaquettes médian de 221,5 x 10⁹/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤30 ml/min étaient similaires (3 % dans chaque bras).

Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, avait été atteint et un traitement par B + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du bras de traitement par B + M + P a été observé (RR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures dont des schémas thérapeutiques à base de bortézomib. La survie médiane du bras de traitement par B + M + P était de 56,4 mois versus 43,1 mois pour le bras de traitement par M + P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :

Tableau 11 : Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2-microglobuline, albumine et région. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP.

c Valeur nominale de p selon le test de log-rank stratifié, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2 microglobuline, albumine et région géographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur des facteurs de stratification.

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence.

f RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Critères de l'EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation).

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant.

* Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois IC = intervalle de confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III multicentriques, randomisés, en ouvert (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été menés afin de démontrer la tolérance et l'efficacité du bortézomib en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.

Dans l'étude IFM-2005-01, le bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m² administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et de la dexaméthasone par voie orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les autogreffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients a subi une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était de 57 ans ; 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post-greffe (RC + nRC, RC + nRC + TBRP + RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d'évaluation principal

^aOR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

^bCorrespond au taux de réponse après une seconde greffe chez les sujets ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.

Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m² administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une période sans traitement de 17 jours les jours 12 à 28), de la dexaméthasone (40 mg administrés par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et du thalidomide (administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis à 200 mg par jour).

Une seule autogreffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient un âge médian de 57 versus 56 ans respectivement ; 99 % versus 98 % étaient caucasiens et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane de traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0 et était cohérent entre les bras de traitement. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx = thalidomide, dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d'évaluation principal

^a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La sécurité et l'efficacité du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III (APEX), randomisée, versus dexaméthasone (Dex) portant sur 669 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, et une étude de phase II à bras unique portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures et présentant une progression au cours de leur dernier traitement en date.

Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a entraîné un temps jusqu'à progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé que le traitement par dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, y compris ceux ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Suite à une analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés dans le bras dexaméthasone se sont vu proposer de recevoir le bortézomib, quel que soit le stade de leur maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. Tant chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur en date que chez ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse, ainsi que le temps jusqu'à progression, sont restés significativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux de ß2-microglobuline à la référence, tous les paramètres d'efficacité (temps jusqu'à progression, survie globale et taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse suivis étaient ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de l'ensemble des patients inclus était de 17 mois (intervalle : < 1 à plus de 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, de l'indice de performance, du statut de délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 types de traitement antérieurs ont atteint un taux de réponse de 32 % (10/32) et les patients ayant reçu plus de 7 schémas thérapeutiques antérieurs ont atteint un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14 : Résumé des résultats d'évolution de la maladie des études de phase III (APEX) et de phase II

^a Population en intention de traiter (ITT)

^b Valeur de p selon test de log-rank stratifié ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus ; p < 0,0001

^c La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence et ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude.

^d Valeur de p selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté sur les facteurs de stratification ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus.

* RC + RP + RM **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC (IF+)

NA = non applicable ; NE = non estimé

IC = intervalle de confiance

B = bortézomib ; Dex = dexaméthasone

Absorption

Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² à 11 patients ayant un myélome multiple et présentant des taux de clairance de la créatinine supérieurs à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première dose de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les doses suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient entre 67 et 106 ng/ml pour la dose de 1,0 mg/m² et entre 89 et 120 ng/ml pour la dose de 1,3 mg/m².

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m² à des patients atteints de myélome multiple (n = 14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l'exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASC dernier point quantifiable) était équivalente que l'administration soit sous-cutanée ou intraveineuse.

La Cmax après l'administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l'ASC dernier point quantifiable était de 0,99 et l'intervalle de confiance à 90 % était compris entre 80,18 % et 122,80 %.

Distribution

Le volume de distribution (V_d) moyen du bortézomib variait entre 1 659 l et 3 294 l après une administration unique ou des administrations répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² chez des patients atteint de myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 microgramme/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.

Biotransformation

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et sur des isoenzymes du cytochrome P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S.

Élimination

La demi-vie d'élimination (t_1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait entre 40 et 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour les doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement et variaient entre 15 et 32 l/h et entre 18 et 32 l/h après les injections suivantes pour les doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients présentant principalement des tumeurs solides et des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m². Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ceux-ci doivent être étroitement surveillés .

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, classés dans les groupes en fonction de leurs valeurs de ClCr : normale (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m², n = 10), modérée (ClCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m², n = 9) et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Un groupe de patients dialysés a également été inclus dans l'étude (n = 8) et a reçu des doses après la dialyse. Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m² de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition au bortézomib (ASC normalisée en fonction de la dose et C_max) était comparable dans tous les groupes .

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l'administration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m², 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de l'augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie d'élimination était de 100 (44 %) heures.

Après correction de l'effet de la surface corporelle, les autres données démographiques telles que l'âge, le poids et le sexe n'ont pas eu d'effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant le traitement par le bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrante diffuse aiguë et plus rarement neuropathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par le bortézomib sont nausées, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensitive), céphalées, paresthésies, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgies.

Tableau résumé des effets indésirables

Myélome multiple

Les effets indésirables reportés dans le tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec le bortézomib. Ces effets indésirables, inclus dans le tableau 7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont 3 996 ont été traités par le bortézomib à la dose de 1,3 mg/m².

Au total, le bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système de classe d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA.

Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également inclus.

Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le bortézomib en monothérapie ou en association

SAI = sans autre indication.

* regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA.

^# Effet indésirable rapporté depuis la commercialisation.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d'un LCM traités par le bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (BR-CAP) versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d'un myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l'utilisation de l'association BR-CAP ont été l'infection par le virus de l'hépatite B (< 1 %) et l'ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces événements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas attribuables au bortézomib seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d'un LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevée d'au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de l'hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité.

Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sont listés dans le tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec le bortézomib sur la base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le tableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par BR-CAP.

* Regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA.

Description d'effets indésirables particuliers

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras B+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras B+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale .

Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d'évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n = 2) des patients du bras non traité par le bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R- CHOP) et chez 0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu le bortézomib en association avec rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d'infection par le virus de l'hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % versus 1,2 % respectivement).

Neuropathie périphérique avec les traitements en association

Myélome multiple

Dans les essais dans lesquels le bortézomib était administré comme traitement d'induction en association avec la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et avec la dexaméthasone et le thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en associati

Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque le bortézomib est administré en association avec d'autres médicaments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

Contraception chez les hommes et femmes

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.

Si bortézomib est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par bortézomib.

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.

Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex: kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 17 patients.

Une étude d'interaction évaluant l'effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l'ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L'utilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être réduite.

Au cours de la même étude d'interaction évaluant l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 7 patients.

Une étude d'interaction évaluant l'effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant bortézomib peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.