Résumé des caractéristiques du médicament - Bumidol

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'ibuprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti­inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (plus de 15 ans), au :

traitement symptomatique au long cours :

des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que le syndrome de Fiessinger Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique,

de certaines arthroses invalidantes et douloureuses ;

traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

rhumatismes abarticulaires tels que péri-arthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites,

arthroses,

arthrites microcristallines,

lombalgies,

radiculalgies,

affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareil locomoteur ;

dysménorrhées après recherche étiologique ;

traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.

L'ibuprofène est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien qui, dans les modèles standards d'expérimentation animale visant à évaluer l'inflammation, a montré son efficacité par inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez l'humain, l'ibuprofène a un effet antipyrétique et réduit la douleur et l'œdème d'origine inflammatoire. De plus, l'ibuprofène inhibe de manière réversible l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le collagène.

Absorption

La solution étant administrée par voie intraveineuse, il n'y a pas de processus d'absorption et la biodisponibilité de l'ibuprofène est de 100%.

Chez l'homme, après une administration d'ibuprofène par voie intraveineuse, la concentration sérique maximale (Cmax) de l'énantiomère S (actif) et de l'énantiomère R est atteinte en 40 minutes environ, avec une perfusion de 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution estimé est compris entre 0,11 et 0,21 l/kg.

L'ibuprofène est fortement lié aux protéines plasmatiques, en particulier l'albumine.

Biotransformation

L'ibuprofène est métabolisé dans le foie en deux métabolites inactifs qui, avec l'ibuprofène non métabolisé, sont excrétés par le rein, soit sous forme inchangée soit sous forme de conjugués.

Après une administration par voie orale, l'ibuprofène est partiellement absorbé dans l'estomac puis en totalité dans l'intestin grêle. Après la métabolisation hépatique (hydroxylation, carboxylation), les métabolites pharmacologiquement inactifs sont totalement éliminés, principalement par voie rénale (90 %), mais également avec la bile.

Élimination

L'excrétion par voie rénale est rapide et totale. La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ.

Linéarité/non-linéarité

L'ibuprofène présente une linéarité au niveau de l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps après une administration unique d'ibuprofène (dose comprise entre 200 et 800 mg).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il existe une corrélation entre les taux plasmatiques d'ibuprofène, ses propriétés pharmacodynamiques et son profil de sécurité global. Après une administration par voie intraveineuse et orale, la pharmacocinétique de l'ibuprofène est stéréosélective.

Le mécanisme d'action et la pharmacologie de l'ibuprofène par voie intraveineuse sont similaires à ceux de l'ibuprofène par voie orale.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, une augmentation du taux d'ibuprofène (S) non lié, des valeurs d'ASC plus élevées pour l'ibuprofène (S) et une augmentation des ratios d'ASC pour les énantiomères (S/R) ont été rapportées par rapport aux témoins sains.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et dialysés, la fraction libre moyenne d'ibuprofène était d'environ 3 %, contre environ 1 % chez les volontaires sains. Une altération sévère de la fonction rénale peut entraîner une accumulation des métabolites de l'ibuprofène. Le degré de significativité de cet effet est inconnu. Les métabolites peuvent être éliminés par hémodialyse .

Insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 6 et 10) et traités par ibuprofène racémique, une demi-vie en moyenne deux fois plus longue a été observée et le ratio d'ASC pour les énantiomères (S/R) était significativement inférieur par rapport aux témoins sains, suggérant une altération de l'inversion métabolique de l'ibuprofène (R) en énantiomère (S) actif .

Doit être pris en compte avec les effets indésirables suivants, le fait qu'ils sont pour la plupart dose-dépendants et s'observent avec des variations inter-individuelles.

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associée à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

En particulier le risque de survenue d'un saignement gastro-intestinal dépend de la posologie utilisée et de la durée d'utilisation.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100),

rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),

très rare (< 1/10000),

indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très rare : une aggravation des inflammations dues aux infections (par exemple développement de fasciite nécrosante) a été décrite en rapport avec l'utilisation systémique d'AINS. Cela pourrait être corrélé au mécanisme d'action des AINS.

Si lors de l'utilisation d'ibuprofène les symptômes d'une infection surviennent ou s'aggravent, il est recommandé au patient de consulter le médecin sans tarder. Il convient alors de vérifier si l'indication d'un traitement anti-infectieux/antibiotique est applicable.

Les symptômes de méningite aseptique avec raideur de la nuque, maux de tête, nausées, vomissements, fièvre ou troubles de la conscience ont été observés sous ibuprofène. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladie mixte du tissu conjonctif) semblent y être prédisposés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombocytopénie, anémie, leucopénie, pancytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d'hypersensibilité incluant rash cutanés, urticaires et prurits ainsi que des crises d'asthme.

Très rare : réactions anaphylactiques, œdème de Quincke.

Fréquence indéterminée : crise d'asthme chez certains sujets qui peut être liée à une allergie à l'acide acétylsalicylique ou à un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Affections psychiatriques

Très rare : réactions psychotiques, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, vertiges, insomnie, irritabilité, fatigue.

Affections oculaires

Rares : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare : acouphènes, déficience auditive.

Affections cardiaques

Très rare : palpitations, œdème, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Très rare : hypertension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences, diarrhée, constipation, saignements gastro-intestinaux mineurs.

Rare : ulcères gastro-intestinaux, potentiellement avec hémorragie et perforation, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite ou de la maladie de Crohn , gastrite.

Très rare : œsophagite, pancréatite, sténose du diaphragme.

Affections hépato-biliaires

Très rares : anomalies des tests de la fonction hépatique, insuffisance hépatique, ictère, hépatite, lésions hépatiques, en particulier en cas de traitement à long terme.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatose bulleuse.

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle.

Indéterminé : réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d'hypersensibilité)

Affections des reins et des voies urinaires

Rare : insuffisance rénale, lésions des tissus rénaux (nécrose papillaire), en particulier dans le cadre du traitement à long terme, augmentation de l'uricémie.

Très rare : formation d'œdèmes, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension artérielle ou d'insuffisance rénale, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle pouvant être accompagnée par une insuffisance rénale aiguë.

Fréquence indéterminée : oligurie.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,

antécédents de bronchospasme, d'asthme, d'urticaire ou de rhinite aigue déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS,

troubles hématopoïétiques inexpliqués,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autre hémorragie en évolution,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère,

insuffisance cardiaque sévère (NYHA Classe IV),

lupus érythémateux disséminé.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et/ou le développement de l'embryon/du fœtus. Les données tirées des études épidémiologiques évoquent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. Le risque absolu de malformation cardiaque a augmenté de moins de 1% à approximativement 1,5%.Il semblerait que le risque augmente avec le dosage et la durée du traitement.

Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une perte accrue avant et après l'implantation ainsi qu'une mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation des incidences de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période organogénétique.

Au cours du premier et du second trimestre de la grossesse, l'ibuprofène ne doit pas être administré, sauf nécessité manifeste. Si l'ibuprofène est utilisé chez une femme qui cherche à tomber enceinte, ou pendant le premier et le second trimestre de la grossesse, la dose devra rester aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardio-pulmonaire (avec une fermeture prématurée du canal artériel et une hypertension pulmonaire);

un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec un oligo-hydramnios.

la mère et le nouveau-né à la fin de la grossesse à:

une prolongation possible du temps de saignement, un effet anti-agrégant plaquettaire susceptible de survenir même à de très faibles doses;

une inhibition des contractions utérines rallongeant la durée du travail.

Par conséquent, l'Ibuprofène est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

L'ibuprofène et ses métabolites peuvent passer, à très faibles concentrations, dans le lait maternel. Aucun effet nocif n'est connu chez l'enfant, il n'est donc pas nécessaire d'interrompre l'allaitement en cas de traitement de courte durée à la dose recommandée pour des douleurs légères à modérées et/ou de la fièvre.

Fertilité

Des études montrent que les médicaments inhibant la synthèse des cyclooxygénases/ prostaglandines peuvent entraîner une altération de la fertilité des femmes par un effet sur l'ovulation. Ceci est réversible à l'arrêt du traitement.

Symptômes

Les symptômes se composent de troubles du système nerveux central tels que maux de tête, vertiges, étourdissements, perte de conscience (aussi convulsions myocloniques chez l'enfant), douleurs abdominales, nausées et vomissements. En outre, les saignements gastro-intestinaux, ainsi que des troubles fonctionnels hépatiques et rénaux sont possibles. Peuvent également se produire une baisse de la pression artérielle, une dépression respiratoire ou une cyanose.

En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Conduite à tenir

Il n'y a pas d'antidote spécifique à l'ibuprofène.

Les mesures thérapeutiques pour le traitement de l'intoxication sont dictées par l'étendue, la gravité et les symptômes cliniques selon les procédures courantes de soins intensifs :

transfert immédiat en milieu hospitalier,

évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique,

charbon activé pour diminuer l'absorption de l'ibuprofène,

traitement symptomatique.

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées

Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Autres analgésiques dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (Cox-2)

Augmentation du risque d'effets indésirables .

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Les AINS peuvent diminuer la clairance du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire, réduire la perfusion rénale et altérer la fonction rénale. L'administration de l'ibuprofène dans les 24 heures avant ou après l'administration de méthotrexate peut conduire à une élévation de la concentration du méthotrexate et à une augmentation de son effet toxique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'AINS et de fortes doses de méthotrexate doit être évitée. En outre, le risque potentiel d'interactions dans le traitement à faible dose avec méthotrexate doit être envisagé, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Dans le traitement combiné, la fonction rénale doit être surveillée.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min))

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement.

Un traitement concomitant avec des médicaments épargneurs de potassium peut être associé à une augmentation de la kaliémie, et doit donc faire l'objet d'une surveillance régulière .

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AIIA)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux antiinflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicylique n'est généralement pas recommandée en raison du potentiel accru d'effets indésirables.

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façon compétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Bien qu'il existe des incertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situations cliniques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à long terme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles doses d'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pour l'utilisation occasionnelle d'ibuprofène .

Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone).

Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

Autres hyperkaliémiants

Risques de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Fluoroquinolone antibactériens

Il y a eu des cas isolés de convulsions qui peuvent être liées à l'utilisation concomitante de fluoroquinolone et d'AINS.

Phénytoïne

Lors de l'utilisation concomitante de la phénytoïne avec l'ibuprofène, le suivi des concentrations plasmatiques de phénytoïne est recommandé en raison d'une augmentation prévisible de l'exposition à la phénytoïne.

Colestipol et la cholestyramine

Ces agents peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption de l'ibuprofène. Par conséquent, il est recommandé d'administrer l'ibuprofène au moins une heure avant ou 4 à 6 heures après l'administration du colestipol / cholestyramine.

Antidiabétiques

Des études cliniques ont montré que l'ibuprofène peut être administré en association avec des antidiabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Cependant, il y a eu des cas isolés d'effets hypoglycémiques et hyperglycémiques nécessitant des changements dans la posologie des antidiabétiques pendant le traitement avec de l'ibuprofène. Il est donc recommandé d'effectuer un contrôle du niveau de la glycémie par mesure de précaution lors d'un traitement concomitant.

Inhibiteurs puissants du CYP2C9

La prudence est recommandée lors de la co-prescription de l'ibuprofène avec les inhibiteurs puissants du CYP2C9 (tels que sulfinpyrazone et voriconazole), qui peut entraîner une augmentation significative de l'exposition plasmatique de l'ibuprofène en raison de l'inhibition du métabolisme de l'ibuprofène. Dans une étude avec le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l'exposition à l'S(+)-ibuprofène d'environ 80 à 100 % a été démontrée. Une réduction de la dose d'ibuprofène doit être envisagé lorsque des inhibiteurs puissants du CYP2C9 sont administrés de façon concomitante, en particulier lorsque l'ibuprofène à forte dose est administré soit avec le voriconazole ou fluconazole

Glycosides cardiaques

L'ibuprofène, comme les autres AINS, peut augmenter les concentrations plasmatiques des glycosides. Une surveillance du niveau sanguin des glycosides est recommandée (outre une augmentation des niveaux plasmatiques de glycosides cardiaques, les AINS peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque, réduire le taux de filtration glomérulaire).