Résumé des caractéristiques du médicament - DARBINES

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

La Fludarabine est un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et complétement déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 mn de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle.

Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'homme.

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

Les effets indésirables les plus fréquents sont: myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie), infection y compris pneumonie, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée.

Autres effets indésirables fréquents: sensation de malaise, faiblesse, fatigue, stomatites, anorexie, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels et rash cutané. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par FLUDARABINE MYLAN. Des décès ont été rapportés à des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leurs fréquences (fréquent ≥ 1 %, peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %) ont été établies à partir des données cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine.

Les événements rares (< 0,1 %) ont principalement été identifiés au cours de la pharmacovigilance.

Ensemble du corps

Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés

Système hématopoïétique et lymphoïde

Chez la plupart des patients traités par la fludarabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative.

L'effet prolongé de la fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive . Une évolution de l'infection EBV / une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.

Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique a été décrite chez des patients traités par la fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. La fludarabine utilisée en monothérapie, n'a pas été associée à un risque accru de syndrome myélodysplasique.

Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant la fludarabine (voir paragraphe 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine pouvant comporter: hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.

Des œdèmes ont fréquemment été rapportés.

Des modifications des enzymes pancréatiques et hépatiques sont peu fréquentes.

Troubles du système nerveux

Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.

Troubles occulaires

Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par la fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par la fludarabine.

Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire à la fludarabine (pneumopathie, infiltrat pulmonaire interstitiel et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées avec la fludarabine.

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée, stomatite et anorexie sont des effets indésirables fréquents. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine.

Troubles cardiaques

De rares cas d'insuffisance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles rénaux et urinaires

De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Des éruptions cutanées ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par la fludarabine.

Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent survenir.

La fludarabine est contre-indiquée:

chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;

chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée;

en cas de grossesse et d'allaitement .

Grossesse

DARBINES ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.

L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière fœtoplacentaire.

L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement de DARBINES .

L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.

Les études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait materne

De fortes doses de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies sévères et neutropénies dues à une myélosuppression. Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de la fludarabine en cas d'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C, cytarabine) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (AUC), après un traitement par la fludarabine puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.