Résumé des caractéristiques du médicament - FLUDARABINE

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

FLUDARABINE contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. En outre, il se produit une inhibition partielle de l'ARN polymérase II et donc une inhibition importante de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore élucidés, il est établi que ses effets sur la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'Homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4 - 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après la C_max, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (V_ss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'Homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients atteint de cancer.

Les effets indésirables les plus fréquents sont: myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie), infection y compris pneumonie, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée.

Autres effets indésirables fréquents: sensation de malaise, faiblesse, fatigue, stomatites, anorexie, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels et rash cutané. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par FLUDARABINE MYLAN. Des décès ont été rapportés à des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leurs fréquences (fréquent ≥ 1 %, peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %) ont été établies à partir des données cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine.

Les événements rares (< 0,1 %) ont principalement été identifiés au cours de la pharmacovigilance.

Ensemble du corps

Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés

Système hématopoïétique et lymphoïde

Chez la plupart des patients traités par la fludarabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative.

L'effet prolongé de la fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive . Une évolution de l'infection EBV / une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.

Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique a été décrite chez des patients traités par la fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. La fludarabine utilisée en monothérapie, n'a pas été associée à un risque accru de syndrome myélodysplasique.

Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant la fludarabine (voir paragraphe 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine pouvant comporter: hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.

Des œdèmes ont fréquemment été rapportés.

Des modifications des enzymes pancréatiques et hépatiques sont peu fréquentes.

Troubles du système nerveux

Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.

Troubles occulaires

Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par la fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par la fludarabine.

Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire à la fludarabine (pneumopathie, infiltrat pulmonaire interstitiel et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées avec la fludarabine.

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée, stomatite et anorexie sont des effets indésirables fréquents. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine.

Troubles cardiaques

De rares cas d'insuffisance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles rénaux et urinaires

De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Des éruptions cutanées ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par la fludarabine.

Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent survenir.

La fludarabine est contre-indiquée:

chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée;

en cas de grossesse et d'allaitement .

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques .

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement .

Allaitement

L'existence d'un passage de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez l'enfant allaité, la fludarabine est contre-indiquée durant l'allaitement .

Fertilité

Chez l'Homme, il n'existe aucune donnée relative aux effets de la fludarabine sur la fertilité. Chez l'animal, la fludarabine a affecté de manière négative le système reproductif chez le mâle .

Les doses élevées de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les doses élevées sont aussi associées à des thrombocytopénies et à des neutropénies sévères dues à une myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage à la fludarabine. En cas de surdosage, la prise en charge du patient consiste à arrêter le traitement par la fludarabine et à instaurer un traitement symptomatique.

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de la fludarabine en cas d'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C, cytarabine) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (AUC), après un traitement par la fludarabine puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses environ 4 fois supérieures (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée lors d'études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.

En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier: anémies, thrombocytopénies, neutropénies chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

La fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par la fludarabine, qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.

Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus courant de l'anémie hémolytique auto-immune.

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement .

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Un cross-over d'un traitement initial avec la fludarabine au chlorambucil chez les patients ne répondant pas à la fludarabine doit être évité car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est à dire « sans sodium ».