Résumé des caractéristiques du médicament - FLUDARABINE PHOSPHATE

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellule B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Rai stade III/IV (Binet stade C) ou Rai stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Le Fludarabine Phosphate contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, forme sous laquelle il est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ,ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III, comparant Fludarabine Phosphate au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec Fludarabine Phosphate en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous Fludarabine Phosphate, de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 mois sous Fludarabine Phosphate et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous Fludarabine Phosphate et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous Fludarabine Phosphate ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous Fludarabine Phosphate (respectivement p< 0,0001, p < 0,0001 et p= 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p = 0,0487) moins fréquemment sous Fludarabine Phosphate que sous chlorambucil.

Les patients répondant initialement au Fludarabine Phosphate ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par Fludarabine Phosphate.

Une étude clinique randomisée du Fludarabine Phosphate par comparaison avec le cyclophosphamide, l'adriamycine et la prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC au stade B ou C selon Binet a donné les résultats suivants dans un sous -groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et de réponse complète a été plus élevé sous Fludarabine Phosphate que sous CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie totale ont été similaires dans les deux groupes. Au cours de la période de traitement stipulée, de 6 mois, les décès ont été au nombre de 9 (sous Fludarabine Phosphate) et de 4 (sous CAP).

Les analyses a posteriori basées uniquement sur les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie sous Fludarabine Phosphate et sous CAP, en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités au stade C de Binet.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et complètement déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP aux patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,5 à 3,7 µ M à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4 à 4,8 µ M à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison interétudes de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité interindividuelle a été montrée. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée ont été excrétés dans les urines. Des études « masse balance » chez l'animal avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été retrouvé seulement en faible quantité chez l'homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian de 20 µ M approximativement.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A).

Les effets indésirables les plus fréquents sont notamment la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections telle que la pneumonie, la fièvre, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables fréquents sont notamment la fatigue, la faiblesse, la stomatite, les malaises, l'anorexie, les œdèmes, les frissons, les neuropathies périphériques, les troubles visuels et les rash cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été signalés.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont énumérés ci-dessous par système d'organes, indépendamment de leur niveau de gravité. Leur fréquence (fréquent ≥ 1 %, peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %) a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec le Fludarabine Phosphate. Les événements rares (< 0,1 %) ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

Ensemble du corps

Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés.

Système hématopoïétique et lymphoïde

Des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été rapportées chez la plupart des patients traités par le Fludarabine Phosphate. La myélosuppression peut être sévère et cumulative. Une évolution de l'infection par l' EBV/la réactivation de l'EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez des patients immunodéprimés.

Dans de rares cas, la survenue d'un syndrome myélodysplasique (SMD) a été décrite chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Ces patients avaient en majorité reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. Le Fludarabine Phosphate, utilisé en monothérapie, n'a pas été associé à un risque accru de SMD.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Cette complication peut prendre la forme d'une hyperuricémie, d'une hyperphosphatémie, d'une hypocalcémie, d'une acidose métabolique, d'une hyperkaliémie, d'une hématurie, d'une excrétion de cristaux d'urate et d'une insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.

Des œdèmes ont été fréquemment rapportés.

Les modifications des enzymes hépatiques et pancréatiques sont peu fréquentes.

Système nerveux

Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Les cas de confusion sont peu fréquents. De rares cas de comas, états d'agitation et crises convulsives ont été rapportés.

Organes sensoriels

Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.

Appareil respiratoire

Des pneumonies surviennent fréquemment en association avec le traitement par le Fludarabine Phosphate. Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire au Fludarabine Phosphate (infiltrats pulmonaires/inflammation pulmonaire/fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées de façon peu fréquente.

Appareil digestif

Les perturbations gastro-intestinales, telles que les nausées et les vomissements, les diarrhées, les stomatites et les anorexies, sont fréquentes. Des hémorragies gastro-intestinales, principalement dues à une thrombocytopénie, ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Effets cardiovasculaires

De rares cas de défaillance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Appareil uro-génital

De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Peau et appendices

Des éruptions cutanées (rash) ont été fréquemment rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson ou une épidermolyse bulleuse toxique (syndrome de Lyell) peut survenir.

Le Fludarabine Phosphate est contre-indiqué:

chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;

chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée;

en cas de grossesse et d'allaitement.

Fécondité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement .

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de fludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques .

Les données sur l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

L'existence d'un passage de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA chez l'enfant allaité, FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA est contre-indiqué durant l'allaitement .

De fortes doses de Fludarabine Phosphate ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité différée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression. Il n'existe aucun antidote connu au Fludarabine Phosphate en cas de surdosage. Le traitement des manifestations du surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Au cours des essais cliniques utilisant le Fludarabine Phosphate en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de Fludarabine Phosphate et de pentostatine n'est pas recommandée.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité thérapeutique du Fludarabine Phosphate en cas d'association au dipyridamole ou d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'aracytine (Ara-C) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques, en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (AUC), après un traitement par le Fludarabine Phosphate puis par l'Ara-C. Les concentrations plasmatiques en Ara-C et les taux d'élimination de l'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique du Fludarabine Phosphate ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée pendant des études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.

Chez les patients présentant un mauvais état général, le Fludarabine Phosphate doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le Fludarabine Phosphate est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi les patients traités ou ayant été traités par le Fludarabine Phosphate et ayant besoin d'une transfusion doivent recevoir exclusivement des produits sanguins irradiés.

Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par le Fludarabine Phosphate.

Un syndrome de lyse tumorale associé au traitement par le Fludarabine Phosphate a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Le Fludarabine Phosphate pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant et après le traitement avec le Fludarabine Phosphate. La majorité des patients a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludarabine Phosphate.

Les patients traités par le Fludarabine Phosphate doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par le Fludarabine Phosphate est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié; cf. ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Les données cliniques concernant l'utilisation du Fludarabine Phosphate chez les personnes patients âgées (> 75 ans) étant limitées, l'administration du produit doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du Fludarabine Phosphate chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par le Fludarabine Phosphate est déconseillé.

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Pendant et après le traitement par le Fludarabine Phosphate, toute vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Un cross-over d'un traitement initial avec le Fludarabine Phosphate au chlorambucil chez les patients ne répondant pas au Fludarabine Phosphate doit être évité car la majorité des patients résistants au Fludarabine Phosphate ont montré une résistance au chlorambucil.