Résumé des caractéristiques du médicament - DIROTON^®

Hypertension artérielle

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dans les 24 premières heures.

Complications rénales du diabète

Traitement de l'atteinte rénale chez l'hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante .

DIROTON^® est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. DIROTON^® inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur et stimulateur de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte une diminution de la concentration d'angiotensine II, entraînant une réduction de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.

Effets pharmacodynamiques

L'action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considérée comme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pression artérielle. Cependant, l'activité antihypertensive du lisinopril se manifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est similaire à la kininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel de l'élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l'effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion actif par voie orale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Absorption

Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les 7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée (calculée sur la base de l'excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 % dans la gamme des doses étudiées (5-80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d'environ 16 % en cas d'insuffisance cardiaque.

L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l'enzyme de conversion. Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Le lisinopril n'est pas métabolisé et est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vie effective d'accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d'environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation du produit. Elle traduit probablement une saturation de la liaison à l'enzyme de conversion et n'est pas proportionnelle à la dose.

Insuffisance hépatique

L'altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne une diminution de l'absorption du lisinopril (d'environ 30 %, d'après l'excrétion urinaire) mais une augmentation de l'exposition (d'environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d'une diminution de la clairance.

Insuffisance rénale

L'altération de la fonction rénale réduit l'élimination du lisinopril (qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquement significatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (ClCr comprise entre 30 et 80 ml/min), l'exposition moyenne augmente de seulement 13%, alors qu'elle est multipliée par 4.5 en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr comprise entre 5 et 30 ml/min).

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.

Insuffisance cardiaque

L'exposition au lisinopril est plus élevée chez l'insuffisant cardiaque que chez le sujet sain (augmentation de l'ASC d'environ 125 %), mais sur la base de l'excrétion urinaire, l'absorption est réduite d'environ 16 % par rapport au sujet sain.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/min/1,73m². Après administration de doses de 0,1 a 0,2 mg/kg, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques en lisinopril est survenu dans les 6 heures, et l'évaluation de l'absorption basée sur les quantités retrouvées dans les urines était d'environ 28 % et similaires à celles observées chez les adultes.

Dans cette étude, les valeurs d'ASC et de Cmax chez les enfants ont été cohérentes avec celles observées précédemment chez l'adulte.

Sujets plus âgés

Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d'ASC plus élevées (d'environ 60 %) par rapport aux sujets jeunes.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par DIROTON^® ou par d'autres IEC, selon les fréquences suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Anomalies hématologiques et du système lymphatique

Rare : diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Très rare : dépression médullaire, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose , anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladie autoimmune.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : hypoglycémie.

Affections du système nerveux et psychiatriques

Fréquent : étourdissements, céphalées

Peu fréquent : troubles de l'humeur, paresthésie, vertiges, troubles du goût, troubles du sommeil, hallucinations.

Rare : confusion mentale, troubles de l'odorat.

Fréquence inconnue : syndromes dépressifs, syncope.

Affections cardiovasculaires

Fréquent : troubles orthostatiques (dont hypotension)

Peu fréquent : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque , palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux

Peu fréquent : rhinite

Très rare : bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/ pneumonie à éosinophiles

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, vomissements

Peu fréquent : nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs

Rare : sécheresse buccale

Très rare : pancréatite, angio-oedème intestinal, hépatite (cytolytique ou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire, alopécie, psoriasis, hypersensibilité/ œdème angioneurotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx .

Très rare : sudation, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, pseudolymphome cutané.

Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d'anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : dysfonction rénale

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë

Très rare : oligurie/anurie

Affections endocriniennes

Rare : Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH)

Affections du système reproducteur

Peu fréquent : impuissance

Rare : gynécomastie

Troubles généraux

Peu fréquent : fatigue, asthénie.

Anomalies biologiques

Peu fréquent : élévation de l'urémie, de la créatininémie, des enzymes hépatiques, hyperkaliémie

Rare : élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.

Les données de tolérance suggèrent que le lisinopril est généralement bien toléré dans la population pédiatrique présentant une hypertension, et que le profil de sécurité dans ce groupe d'âge est comparable à celui observé chez les adultes.

Antécédent d'angiœdème associé à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

2ème et 3ème trimestres de la grossesse .

L'association de DIROTON^® à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min/1,73 m2) .

Grossesse

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse .

L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition aux IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Allaitement

Aucune information n'étant disponible en ce qui concerne l'utilisation de DIROTON^® pendant l'allaitement, DIROTON^® n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité établi pendant l'allaitement sont préférables, particulièrement en ce qui concerne les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si nécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d'ingestion récente, des mesures visant à l'élimination de DIROTON^® doivent être prises (e.g. vomissement, lavage gastrique, administration d'agents absorbants, sulfate de sodium). DIROTON^® peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse . La pose de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.