Résumé des caractéristiques du médicament - Infibeta

• Patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie .
• Patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.
• Patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 daltons. Trois grandes classes d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l'interféron ß-1b sont spécifiques d'espèce. L'information pharmacologique la plus pertinente sur l'interféron ß-1b résulte donc d'études sur cultures de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.

L'interféron ß-1b a montré une activité à la fois antivirale et immunorégulatrice. Son mécanisme d'action dans la sclérose en plaques n'est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l'action modulatrice de l'interféron ß-1b sur la réponse biologique résulte d'une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron ß-1b à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l'action de l'interféron ß-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l'interféron ß-1b. L'interféron ß-1b agit sur les récepteurs de l'interféron γ en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L'interféron ß-1b augmente aussi l'activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Infibetaicacité et sécurité clinique :Il n'y a pas eu de recherches spécifiques concernant l'influence d'Infibeta sur le système cardiovasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.Sclérose en plaques rémittente-récurrente :Un essai clinique contrôlé d'Infibeta a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Chez les patients recevant Infibeta, il y a eu une diminution de la fréquence (30 %) et de la sévérité des poussées, et du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l'intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n'existe aucun élément indiquant une action d'Infibeta sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun Infibetaet significatif n'a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.Sclérose en plaques secondairement progressive :Deux essais cliniques contrôlés d'Infibeta dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c'est-à-dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).L'une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Infibeta (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95 % : 0,55-0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31 % du risque sous Infibeta) et du délai jusqu'au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance : 0,44-0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39 % du risque sous Infibeta). Cet Infibetaet s'est maintenu pendant la période d'observation allant jusqu'à 33 mois. L'Infibetaet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l'activité des poussées.La seconde étude d'Infibeta dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n'a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un Infibetaet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Infibeta 8,0 millions d'UI versus l'ensemble des patients sous placebo).Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un Infibetaet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95 % : 0,59-0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28 % du risque par Infibeta chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS ; Infibeta 8,0 millions d'UI versus l'ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d'une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score ≥ 6 au cours des 2 dernières années) permettait d'identifier les patients dont la maladie était active.Dans les deux études, il y a eu une diminution (30 %) de la fréquence des poussées chez les patients atteints de formes secondairement progressives de sclérose en plaques recevant Infibeta. Mais Infibeta n'a pas démontré d'Infibetaet sur la durée des poussées.Événement unique démyélinisant suggérant une sclérose en plaques :Un essai clinique contrôlé d'Infibeta a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniques silencieuses sur l'IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c'est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée[s] du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. A l'issue de la phase contrôlée contre placebo, le patient intégrait une phase de suivi prospective sous Infibeta. Celle-ci visait à évaluer les Infibetaets du traitement immédiat par Infibeta par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Infibeta (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.Lors de la phase versus placebo, Infibeta a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie ; ceci correspond à une réduction du risque de 47 % (rapport de risques instantanés = 0,53, intervalle de confiance 95 % (0,39-0,73), p < 0,0001). Au cours des deux années d'étude, une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 45 % des patients traités par placebo contre 28 % des patients traités par Infibeta (estimation Kaplan-Meier). Infibeta a prolongé de 363 jours le délai avant transformation en SEP cliniquement définie, le faisant passer de 255 jours dans le groupe traité par placebo à 618 jours dans le groupe traité par Infibeta (basé sur le 25e percentile). Cet Infibetaet du traitement était toujours manifeste après l'année de suivi supplémentaire, la réduction du risque ayant alors atteint 41 % (risque relatif = 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,42-0,83 ; p = 0,0011). Pendant les trois années de l'étude, une SEPCD est survenue chez 51 % des patients du groupe de traitement différé, contre 37 % dans le groupe de traitement immédiat (estimation Kaplan-Meier). La persistance de l'Infibetaet du traitement a été observée bien que les patients du groupe placebo aient en majorité été traités par Infibeta pendant la troisième année de l'étude.La robustesse de l'Infibetaet du médicament a également été démontrée par l'allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon le critère de McDonald. En 2 ans, le risque a été de 85 % dans le groupe placebo et de 69 % dans le groupe Infibeta (rapport de risques instantanés = 0,57, intervalle de confiance 95 % (0,46-0,71), p < 0,00001).Après 3 ans, l'analyse intermédiaire planifiée a montré une progression du score EDSS (confirmée par l'augmentation du score EDSS ≥ 1 comparé à la valeur initiale) chez 24 % des patients du groupe de traitement différé, contre 16 % des patients du groupe de traitement immédiat (risque relatif = 0,60, intervalle de confiance à 95 % : 0,39-0,92, p = 0,022). Chez la majorité des patients traités de façon immédiate, il n'y a pas eu d'Infibetaet sur la progression confirmée du handicap. Un suivi des patients est en cours afin de fournir des données complémentaires. Il n'y a pas eu de bénéfice attribuable à Infibeta en termes de qualité de vie (mesurée par l'évaluation fonctionnelle de la SEP : FAMS, Functional Assessment of MS : Treatment Outcomes Index).Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une Infibetaicacité dans tous les sous-groupes évalués. Des Infibetaets significatifs ont été obtenus chez les patients présentant une forme moins disséminée et moins active de la maladie au moment du premier événement. Le risque d'évolution en SEP cliniquement définie dans les 2 ans chez les patients présentant un début monofocal a été de 47 % pour le groupe placebo et de 24 % pour le groupe Infibeta, sans rehaussement gadolinium (Gd) de 41 % et de 20 %, avec moins de 9 lésions en T2 de 39 % et de 18 %. D'autres analyses en sous-groupes ont indiqué un risque élevé d'évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 (55 % de risque dans le groupe traité par placebo, 26 % dans le groupe traité par Infibeta) ou rehaussement Gd (63 % versus 33 %). Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l'IRM à l'inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Toutefois, l'impact à long terme d'un traitement précoce par Infibeta est inconnu même dans les sous-groupes soumis à un risque élevé, car cette étude visait principalement à évaluer le délai jusqu'à l'évolution en SEP cliniquement définie plutôt qu'à évaluer l'évolution à long terme de la maladie. Par ailleurs, il n'existe à l'heure actuelle aucune définition établie d'un « patient à risque élevé », bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.Le traitement par Infibeta a été bien accepté dans l'étude chez des patients ayant présenté un événement clinique unique, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l'étude (92,8 % dans le groupe traité par Infibeta). Afin d'améliorer la tolérance à Infibeta dans l'étude chez des patients ayant présenté un premier événement clinique, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique démyélinisant unique évocateur d'une SEP :Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l'Infibetaicacité d'Infibeta pour réduire l'activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l'état actuel des connaissances, la relation entre l'activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l'évolution clinique de la maladie n'est pas entièrement élucidée.

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d'une méthode biologique qui n'était pas complètement spécifique. Des pics sériques d'environ 40 UI/ml ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 µg d'interféron ß-1b (16,0 millions d'UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 mlmin- 1kg- 1 et 5 heures.

L'administration d'injections tous les 2 jours d'Infibeta n'augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétique ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l'interféron ß-1b administré par voie sous-cutanée est d'environ 50 %.

Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées.

Grossesse :Les données relatives à l'utilisation d'Infibeta au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d'une augmentation du risque d'avortement spontané. L'initiation du traitement par Infibeta est contre-indiqué pendant la grossesse . En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours de l'utilisation d'Infibeta, la patiente doit être informée des risques éventuels et l'arrêt du traitement doit être considéré . Chez les patientes à fort taux de poussées avant l'initiation du traitement, le risque d'une poussée sévère après arrêt d'Infibeta dans le cas d'une grossesse doit être évalué par rapport à l'augmentation possible du risque d'avortement spontané.

Allaitement :On ne sait pas si l'interféron ß-1b est excrété dans le lait maternel. Pour éviter tout risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement par Infibeta.

Fertilité :Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée .

L'administration intraveineuse de doses élevées d'interféron ß-1b, allant jusqu'à 5500 µg (176 millions d'UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n'a pas provoqué d'effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.