Résumé des caractéristiques du médicament - KETODEXAL

Traitement symptomatique de courte durée des douleurs aiguës d'intensité légère à modérée, telles que douleurs aiguës de l'appareil locomoteur, dysménorrhées et douleurs dentaires.

Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2(3-benzoylphényl) propionique, molécule analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique, qui appartient à la famille des AINS (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, les AINS inhibent la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques PGG2 et PGH2, desquels dérivent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2, ainsi que la prostacycline (PGI2) et les thromboxanes (TxA2 et TxB2).

De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation comme les kinines, provoquant un effet indirect qui s'ajouterait à l'effet direct.

Des études expérimentales menées chez l'animal et chez l'homme ont démontré que le dexkétoprofène inhibe la COX-1 et la COX-2.

Les études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ont démontré l'activité analgésique effective du dexkétoprofène trométamol. Cette activité apparaît 30 minutes après l'administration et persiste 4 à 6 heures.

Après administration intramusculaire de dexkétoprofène trométamol chez l'être humain, la C_max est atteinte en 20 minutes (entre 10 et 45 min). Après administration intramusculaire et intraveineuse de 25 mg à 50 mg en dose unique, l'aire sous la courbe (ASC) est proportionnelle à la dose.

Dans des études pharmacocinétiques à doses réitérées, la C_max et l'ASC obtenues après la dernière administration ne sont pas différentes de celles obtenues après dose unique, indiquant l'absence d'accumulation du produit.

Comme pour d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution moyen est de 0,25 l/kg. La demi-vie de distribution était approximativement 0,35 h et la demi-vie d'élimination se trouvait entre 1 et 2,7 heures. L'élimination est essentiellement rénale sous forme glucuroconjuguée.

Après administration du dexkétoprofène trométamol, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, indiquant l'absence de conversion en énantiomère R-(-) chez l'être humain.

Chez les sujets âgés sains (65 ans et plus), l'exposition était significativement plus élevée que chez les volontaires sains jeunes après dose orale unique et doses orales répétées (jusqu'à 55%). Cependant il n'existe pas de différence statistiquement significative des C_max et du temps pour atteindre ces C_max. La demi-vie d'élimination moyenne était prolongée après dose unique et doses répétées (jusqu'à 48%), et la clairance totale apparente était réduite.

Les effets indésirables rapportés comme probablement liés à la prise de dexkétoprofène trométamol au cours d'essais cliniques avec le dexkétoprofène parentéral sont résumés ci-dessous, classés par type d'organes et par ordre de fréquence: réactions fréquentes (1-10 %), peu fréquentes (0,1-1 %) ou rares (0,01-0,1 %).

D'autres réactions qui ont été rapportées comme rares (0,01 %-0,1 %) ou très rares (<0,01 %), au cours d'essais cliniques ou après commercialisation d'autres formes pharmaceutiques de dexkétoprofène sont aussi notées dans le tableau.

Gastro-intestinal: les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé . Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite hémorragique ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Œdèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir car ils ont été observés avec d'autres AINS et peuvent être liés à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines: méningite aseptique qui apparaît principalement chez les patients atteints d'un lupus érythémateux disséminé ou autre connectivite et des réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Très rarement ont été rapportées des réactions bulleuses comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

KETODEXAL ne doit pas être administré dans les cas suivants:

hypersensibilité au dexkétoprofène, aux autres AINS ou à l'un des excipients de ce médicament,

patients chez qui des substances à action similaire (par exemple: acide acétylsalicylique ou autres AINS) ont provoqué crise d'asthme, bronchospasme, rhinite aiguë, polypes nasaux, urticaire ou œdème de Quincke,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (deux épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

patients avec hémorragie gastro-intestinale ou de toute autre nature,

patients avec des antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique,

antécédent d'asthme bronchique,

insuffisance cardiaque sévère,

insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine: < 50 ml/min),

insuffisance hépatique grave (Score de Child-Pugh: 10-15),

patients avec diathèses hémorragiques et troubles de la coagulation,

femme enceinte ou qui allaite .

KETODEXAL solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pour les administrations par voie centrale (intrathécale ou épidurale) compte-tenu de la présence d'éthanol.

KETODEXAL est contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante .

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon et du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Le risque absolu de malformation cardiaque était augmenté de moins de 1 % à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré- et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale.

De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogenèse de la gestation. Toutefois, les études sur l'animal avec du dexketoprofène trometamol n'ont pas montré de toxicité de la reproduction .

Sauf absolue nécessité, le dexketoprofène trometamol ne doit pas être administré pendant le premier et le second trimestre de la grossesse.

Si le dexkétoprofène trometamol est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines exposent le fœtus à :

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;

un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Fertilité

L'utilisation de KETODEXAL peut altérer la fertilité et n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène trométamol doit être envisagé.

Allaitement

Le passage du dexkétoprofène trometamol dans le lait maternel n'est actuellement pas connu. KETODEXAL est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Les symptômes de surdosage peuvent comprendre des symptômes du SNC tels que le mal de tête, des vertiges, une léthargie, une perte de conscience (convulsions myocloniques également chez les enfants), des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une hémorragie gastro-intestinale et un dysfonctionnement hépatique et rénal. Une hypotension, une dépression respiratoire et une cyanose.

En cas de surdosage accidentel ou délibéré, instaurer immédiatement un traitement symptomatique en fonction de l'état clinique du patient. Du charbon activé doit être administré si plus de 5 mg/kg ont été ingérés par un adulte ou un enfant dans l'heure.

Le dexkétoprofène trométamol peut être dialysé.

Les interactions suivantes s'appliquent aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en général:

+ Autres AINS, y compris les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinales par effet synergique.

+ Anticoagulants

Les AINS peuvent augmenter l'effet des anticoagulants tels que la warfarine en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du dexkétoprofène, de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Héparines

Risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Glucocorticoïdes

Risque accru d'ulcération ou de saignements gastro-intestinaux .

+ Lithium (décrit avec plusieurs AINS)

Les AINS augmentent la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre doit donc être surveillé lors de l'instauration, au cours et à l'arrêt du traitement par le dexkétoprofène.

+ Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg / semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

+ Hydantoïnes et sulfonamides

Les effets toxiques de ces substances peuvent être augmentés.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II:

Le dexkétoprofène peut diminuer les effets des diurétiques et des autres antihypertenseurs. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou patients âgés avec altération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'un inhibiteur de la cyclo-oxygenase et d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, peut altérer davantage la fonction rénale, cette altération étant habituellement réversible. En cas de co-prescription de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est nécessaire d'assurer une hydratation correcte du patient et de surveiller la fonction rénale en début de traitement .

+ Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôle hebdomadaire de la numération de la formule sanguine durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par action sur les réticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine après l'introduction de l'AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine et du taux de réticulocytes une à deux semaines après le début du traitement par l'AINS.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les AINS peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des sulfamides par déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques.

+ Bêta-bloquants

Le traitement par un AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur de ces médicaments par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

+ Ciclosporine et tacrolimus

Les AINS peuvent accroître leur néphrotoxicité par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Risque accru de saignements gastro-intestinaux .

+ Probénicide

Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent être augmentées. Cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur au niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à une glucuroconjugaison. La dose de dexkétoprofène doit être réajustée.

+ Glucosides cardiotoniques

Les AINS peuvent accroître la concentration plasmatique de ces produits.

+ Mifépristone

Les AINS ne devraient pas être administrés durant les 8 à 12 jours qui suivent la prise de mifépristone car il existe un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase affectent l'efficacité du mifépristone.

+ Quinolones

Les données chez l'animal indiquent que de fortes doses de quinolones en association avec les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions.