Résumé des caractéristiques du médicament - LIPOBON

Hypercholestérolémie primaire

LIPOBON, administré en combinaison avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale ou non familiale hétérozygote) qui ne sont pas bien contrôlés par un traitement par statine seule.

LIPOBON en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale ou non familiale hétérozygote) chez lesquels un traitement par statine est considéré comme inapproprié ou n'est pas toléré.

Prévention des événements cardiovasculaires

LIPOBON est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne (MC) et présentant des antécédents de syndrome coronarien aigu (SCA) lorsqu'il est ajouté à un traitement par statine en cours ou initié de façon concomitante avec un traitement par statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

LIPOBON administré en combinaison avec un traitement par statine, est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'HFHo. Les patients peuvent également recevoir des traitements adjuvants (p. ex. aphérèse des LDL).

Une série d'études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe à inhiber l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe inhibait l'absorption du cholestérol marqué au [¹⁴C] sans avoir d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont démontré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et de C-LDL et inversement avec le taux de C-HDL.

L'administration d'ézétimibe avec une statine réduit efficacement le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA.

Absorption

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé rapidement et est fortement conjugué à un glucuronide phénolique actif sur le plan pharmacologique (l'ézétimibe glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes apparaissent en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe glucuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses pour injection.

L'administration concomitante de nourriture (repas riches en graisses ou non) n'avait aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe lorsqu'il était administré en comprimés de 10 mg d'ézétimibe. L'ézétimibe peut être pris à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Distribution

L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont liés à 99,7% et 88 à 92 % aux protéines plasmatiques humaines, respectivement.

Biotransformation

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison (une réaction de phase II) puis excrété par voie biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, représentant environ 10 à 20 % et 80 à 90 % de la quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont lentement éliminés du plasma et un recyclage entérohépatique important a été mis en évidence. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide est d'environ 22 heures.

Elimination

Suite à l'administration orale d'ézétimibe marqué au ¹⁴C (20 mg) chez des sujets humains, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et l'urine, respectivement, sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, les concentrations de radioactivité n'étaient pas détectables dans le plasma.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire entre les enfants âgés de ≥ 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique âgée de < 6 ans ne sont pas disponibles. L'expérience clinique chez les enfants et les adolescents comprend les patients atteints d'HFHo ou d'HFHe.

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez les jeunes (18 à 45 ans). La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les patients âgés et jeunes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples (10 mg par jour) de 14 jours menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients .

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8 ; ClCr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73 m²), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n=9). Ce résultat n'est pas considéré comme significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une transplantation rénale et recevant plusieurs médicaments, y compris de la ciclosporine) présentait une exposition 12 fois plus élevée à l'ézétimibe total.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (d'environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les hommes et les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, se référer au RCP de ce médicament.

Le traitement par ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué chez les patients atteints de maladie hépatique active ou présentant des élévations persistantes inexpliquées des taux sériques de transaminases.

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement , se référer au RCP de cette statine.

Grossesse

L'ézétimibe ne devra être administré aux femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'usage de l'ézétimibe pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal sur l'usage de l'ézétimibe en monothérapie n'ont montré aucun signe d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-natal .

Allaitement

L'ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études menées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez l'Homme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'Homme. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles .

Dans les études cliniques, l'administration de l'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains pendant 14 jours au maximum, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire pendant 56 jours au maximum, était généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été signalés avec l'ézétimibe : la plupart n'ont été associés à aucun effet indésirable. Les expériences indésirables signalées n'étaient pas graves. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devront être employées.

Dans les études précliniques, il a été montré que l'ézétimibe n'induit pas les cytochromes P450, enzymes métabolisant les médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Dans les études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam lorsqu'il était administré en combinaison. La cimétidine, administrée en combinaison avec l'ézétimibe, n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Antiacides

L'administration concomitante d'antiacides diminuait le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine diminuait l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) d'environ 55 %. La diminution supplémentaire du taux de cholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (C-LDL) due à l'ajout de l'ézétimibe à la cholestyramine peut être atténuée par cette interaction .

Fibrates

Chez les patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins devront être conscients du risque éventuel de cholélithiase et de trouble de la vésicule biliaire .

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant l'ézétimibe et le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiquées et ce traitement devra être arrêté .

L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentait modérément les concentrations d'ézétimibe total (d'environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement).

L'administration de l'ézétimibe en combinaison avec d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion du cholestérol dans la bile, entraînant une cholélithiase. Dans les études menées chez l'animal, l'ézétimibe augmentait parfois les taux de cholestérol dans la bile, mais pas chez toutes les espèces . Un risque lithogène associé à l'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée lorsque l'ézétimibe était administré en combinaison avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Ciclosporine

Dans une étude menée chez huit patients ayant subi une transplantation rénale présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min recevant une dose stable de ciclosporine, une seule dose de 10 mg d'ézétimibe entraînait une augmentation d'un facteur 3,4 (intervalle : 2,3 à 7,9 fois) de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport à la population saine contrôle recevant l'ézétimibe seul d'une autre étude (n=17). Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale présentant une insuffisance rénale sévère qui recevait de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments a présenté une exposition à l'ézétimibe total 12 fois plus élevée que les contrôles simultanés recevant l'ézétimibe seul. Dans une étude croisée en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (intervalle : une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée portant sur l'effet de l'exposition à l'ézétimibe administré en combinaison avec la ciclosporine chez des patients ayant subi une transplantation rénale n'a pas menée. Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine .

Anticoagulants

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'avait aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez douze hommes adultes sains. Cependant, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio) a été signalée après la commercialisation chez des patients lorsque l'ézétimibe avait été ajouté à la warfarine ou à la fluindione. Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de la famille des coumarines ou à la fluindione, l'INR devra être surveillé de manière appropriée .

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.