Résumé des caractéristiques du médicament - NIMESIL

Traitement de la douleur aiguë .

Dysménorrhées primaires.

Le nimésulide ne doit être prescrit qu'en traitement de deuxième intention. La décision de prescrire le nimésulide doit reposer sur une évaluation des risques globaux individuels du patient .

Le nimésulide est un anti-inflammatoire non stéroïdien doté de propriétés analgésiques et antipyrétiques qui agit par inhibition de la cyclo-oxygénase, enzyme intervenant dans la synthèse des prostaglandines.

Le nimésulide est bien absorbé après une administration orale. Chez l'adulte, la concentration plasmatique atteint une valeur maximale de 3 - 4 mg/L deux à trois heures après une dose unique de 100 mg de nimésulide. Surface sous la courbe, AUC = 20 - 35 mg h/L. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre ces valeurs et celle déterminées après l'administration de 100 mg deux fois par jour pendant 7 jours.

Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques peut s'élever à 97,5 %.

Le nimésulide subit un métabolisme hépatique intensif par de nombreuses voies, dont celle des isoenzymes 2C9 du système du cytochrome P450 (CYP). De ce fait, des interactions potentielles avec des médicaments également métabolisés par les CYP2C9 ne peuvent être exclues . Le métabolite principal est le dérivé para-hydroxy, qui est également pharmacologiquement actif. Le délai d'apparition de ce métabolite dans la circulation est court (environ 0,8 heure), mais sa constante de formation n'est pas élevée et est considérablement plus basse que la constante d'absorption du nimésulide. L'hydroxynimésulide est le seul métabolite détecté dans le plasma, et est presque totalement conjugué. La demi-vie est de 3,2 à 6 heures.

Le nimésulide est principalement excrété par voie urinaire (environ 50 % de la dose administrée).

L'excrétion du composé inchangé n'est que de 1 - 3 %. L'hydroxynimésulide, le principal métabolite, est uniquement détecté sous forme de glucuronate. Environ 29 % de la dose métabolisée sont excrétés par voie fécale.

Le profil pharmacocinétique du nimésulide n'a pas varié chez des sujets âgés après administrations uniques et réitérées.

Lors d'une étude d'administration aiguë ayant comparé des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30 - 80 ml/min) à des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales du nimésulide et de son métabolite n'ont pas différé entre les deux groupes. La surface sous la courbe (AUC) et la demi-vie ont été plus élevées de 50 % chez les insuffisants rénaux, mais sont demeurées dans les limites des valeurs cinétiques observées chez les volontaires sains. Des administrations réitérées n'ont pas induit d'accumulation.

Le nimésulide est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique .

a) Description générale

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événement thrombotique artériel (par exemple : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Œdèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), ont été observées.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatals peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, méléna, hématémèse, stomatite ulcérative, et exacerbation d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration de nimésulide. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

b) Tableau des réactions indésirables

La liste des effets indésirables ci-dessous a été établie sur la base des rapports des études cliniques contrôlées* (environ 7 800 patients) et des études de pharmacovigilance post-commercialisation. Les effets sont classés comme suit : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (entre 1/100 et 1/10) ; peu fréquent (entre 1/1 000 et 1/100) ; rare (entre 1/10 000 et 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

* fréquence basée sur les études cliniques

Hypersensibilité au nimésulide ou à l'un de ses excipients.

Antécédents de réactions d'hypersensibilité (bronchospasme, rhinite, urticaire, polypes nasaux) à l'acide acétylsalicylique ou à un autre anti-inflammatoire non stéroïdien.

Antécédents de réactions hépatotoxiques au nimésulide.

Exposition concomitante à d'autres substances potentiellement hépatotoxiques.

Alcoolisme, toxicomanie.

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS.

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (deux épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés).

Saignements vasculaires cérébraux, autres saignements en cours ou troubles hémorragiques.

Troubles sévères de la coagulation.

Insuffisance cardiaque sévère.

Insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique.

Etats fébriles et/ou présence de symptômes grippaux.

Enfants de moins de 12 ans.

3^ème trimestre de la grossesse et allaitement .

Grossesse

L'utilisation de NIMESIL est contre-indiquée au cours du troisième trimestre de la grossesse .

Comme tous AINS, l'administration de NIMESIL n'est pas recommandée chez la femme souhaitant concevoir .

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire, est passé de moins de 1 %, à approximativement 1,5 %. Le risque parait augmenter en fonction de la dose et de la durée de traitement.

Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité enbryo-fœtale. De plus une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogenèse de la gestation.

Des études menées chez le lapin ont montré une toxicité atypique sur la reproduction et aucune donnée appropriée n'est disponible sur l'utilisation de NIMESIL chez la femme enceinte. Le risque potentiel chez le sujet humain est donc inconnu et la prescription de ce médicament au cours des deux premiers trimestres de la grossesse n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue.

En cas d'administration de NIMESIL chez des femmes essayant d'avoir un enfant, ou chez les femmes enceintes durant les deux premiers trimestres de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire);

un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios;

la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à:

un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir après administration de très faibles doses;

une inhibition des contractions utérines entrainant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence, NIMESIL est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Il n'existe aucune donnée sur le passage du nimésulide dans le lait maternel. NIMESIL est contre-indiqué en cas d'allaitement .

A la suite d'un surdosage aigu en AINS, les symptômes se limitent généralement aux phénomènes suivants: léthargie, somnolence, nausées, vomissements et douleur épigastrique, qui disparaissent usuellement avec un traitement symptomatique. Une hémorragie digestive peut survenir. De rares cas d'hypertension, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression respiratoire et de coma ont été signalés. Des réactions anaphylactiques ont été décrites après la prise de doses thérapeutiques d'AINS, et peuvent également survenir à la suite d'un surdosage.

A la suite d'un surdosage aigu en AINS, les patients doivent recevoir un traitement symptomatique adapté. Il n'existe aucun antidote spécifique. Aucune information n'est disponible quant à l'élimination du nimésulide par hémodialyse, mais il est peu probable que cette méthode soit utile en cas de surdosage en raison d'une forte fixation du nimésulide aux protéines plasmatiques (97,5 %). Des vomissements provoqués et/ou du charbon actif (60 à 100 g chez l'adulte) et/ou un laxatif osmotique peuvent être indiqués si le patient présentant des symptômes est vu dans les quatre heures suivant l'ingestion, ou en cas de surdosage massif. La diurèse forcée, l'alcalinisation des urines, l'hémodialyse et l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison de la forte fixation aux protéines plasmatiques. Les fonctions rénales et hépatiques doivent être surveillées.

Interactions pharmacodynamiques

Chez les patients sous warfarine, ou tout autre anticoagulant de même type ou par l'acide acétylsalicylique, le traitement par des comprimés de NIMESIL peut majorer le risque de complications hémorragiques. Si cette association ne peut être évitée, l'activité anticoagulante devra être étroitement surveillée.

Interactions pharmacodynamiques/pharmacocinétiques avec les diurétiques

Chez les sujets sains, le nimésulide diminue transitoirement les effets du furosémide sur l'excrétion sodique et, dans une moindre mesure, l'excrétion potassique. Le nimésulide diminue la réponse diurétique.

L'administration concomitante de nimésulide et de furosémide entraîne une diminution (d'environ 20%) de la surface sous la courbe et de l'excrétion cumulée du furosémide, sans toutefois affecter sa clairance rénale.

Interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens réduisent la clairance du lithium, entraînant une élévation de la lithémie et une majoration des effets toxiques du lithium. Chez un patient traité par le lithium, l'administration de comprimés de NIMESIL impose une surveillance étroite de la lithémie.

Des interactions pharmacocinétiques potentielles avec le glibenclamide, la théophylline, la warfarine, la digoxine, la cimétidine et une spécialité à visée anti-acide (association d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium) ont également fait l'objet d'études in vivo. Aucune interaction cliniquement significative n'a été enregistrée.

Le nimésulide inhibe l'isoenzyme CYP2C9. L'administration concomitante de comprimés de NIMESIL et de substrats de cette enzyme peut majorer les concentrations plasmatiques de ces derniers.

Une attention particulière est requise en cas d'administration de nimésulide 24 heures avant ou après un traitement par le méthotrexate, la concentration plasmatique de ce dernier pouvant en effet augmenter, avec pour conséquence une majoration de la toxicité de ce médicament.

En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, tels que le nimésulide, peuvent augmenter la néphrotoxicité des ciclosporines.

Effets d'autres médicaments sur le nimésulide

Des études in vitro ont révélé un déplacement du nimésulide de ses sites de liaison sous l'action du tolbutamide, de l'acide salicylique et de l'acide valproïque. Néanmoins, en dépit d'un éventuel effet sur les concentrations plasmatiques, ces interactions ne sont pas cliniquement significatives.