Résumé des caractéristiques du médicament - NORMOKINEZTINE

Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntigton.

Hémiballisme.

La tétrabénazine est un dérivé synthétique de la benzylquinolizine qui entraîne une déplétion en dopamine et en autres monoamines au niveau du système nerveux central.

La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action spécifique sur le système nerveux central et par une activité périphérique très inférieure et une durée d'action plus courte.

Des études in vitro ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT (Vesicular MonoAmine Transporters). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central, à l'inverse de VMAT 1. Des études ont montré que la dihydrotétrabénazine, principal métabolite de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2. Il est probable qu'elle joue le rôle de principal agent thérapeutique. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et agit préférentiellement au niveau du striatum.

Au niveau présynaptique, la tétrabénazine bloque de façon réversible le transporteur des monoamines présent sur les vésicules synaptiques entraînant une déplétion en dopamine et autres monoamines. Cet effet explique la réduction des mouvements anormaux hyperkinétiques.

Absorption/ Distribution

La tétrabénazine est rapidement et totalement absorbée après administration orale. Son absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Des études cliniques ont montré qu'une dose unique de tétrabénazine était en grande partie absorbée (≥ 75 %) à partir du tractus gastro-intestinal.

Les concentrations plasmatiques de la tétrabénazine déclinent rapidement, avec une demi-vie de 1,9 heure.

Biotransformation

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible et erratique (4,9 % à 6 %). Il semble qu'elle subisse un effet de premier passage hépatique important. Ses principaux métabolites, l'alpha-dihydrotétrabénazine (α-HTBZ) et la bêta- dihydrotétrabénazine (β-HTBZ) sont obtenus par réduction.

Les principaux métabolites, l'α-HTBZ et la β-HTBZ, sont principalement métabolisés par l'isoenzyme hépatique 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs du CYP2D6 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces métabolites.

Élimination

La tétrabénazine est essentiellement éliminée dans l'urine sous forme métabolisée (seuls 2,1 % de la tétrabénazine sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée).

Linéarité/non-linéarité

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement à la dose, indiquant une cinétique linéaire.

Les effets indésirables suivants sont classés selon la classe de système d'organe et leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Affections psychiatriques

Très fréquent : dépression.

Fréquent : anxiété, insomnie, confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquent : somnolence (en cas de doses élevées), syndrome parkinsonien (en cas de doses élevées).

Peu fréquent : altération de la conscience .

Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dysphagie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : symptômes extrapyramidaux sévères incluant une rigidité musculaire, dys autonomie.

Très rare : lésions du muscle squelettique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : hypothermie.

Pour les effets indésirables suivants, la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

Affections psychiatriques: désorientation, nervosité

Affections du système nerveux: ataxie, akathisie, dystonie, vertige, amnésie

Affections cardiaques: bradycardie

Affections vasculaires: hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales: douleurs épigastriques, sécheresse buccale

La tétrabénazine peut bloquer l'action de la réserpine. Ces substances ne doivent donc pas être prises concomitamment.

En association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Patients présentant une insuffisance hépatique.

Présence d'un syndrome hypokinétique avec rigidité (parkinsonisme).

Dépression non traitée ou mal contrôlée. Patients avec idéation suicidaire active.

Allaitement.

Phéochromocytome.

Tumeurs prolactino-dépendantes, par ex. tumeur de l'hypophyse ou cancer du sein.

Grossesse

Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études embrio-foetales et périnatales réalisées chez le rat et le lapin, suggèrent que la tétrabenazine n'a pas d'effet toxique sur la reproduction . Le risque potentiel chez la femme enceinte est inconnu. En l'absence de données, la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n'utilise pas de contraception.

L'effet de la tétrabénazine sur le travail et l'accouchement n'est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si la tétrabénazine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut exclure tout risque pour l'enfant allaité. La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l'allaitement .

Fertilité

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé.

Symptômes

Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent : dystonie, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.

Traitement

En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée in-vivo. Les enzymes métabolisantes de la tétrabénazine sont en partie inconnues. Les études in vitro indiquent que la tétrabénazine peut être un inhibiteur du CYP2D6 et qu'elle pourrait donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6, tels que le métoprolol, l'amitriptyline, l'imipramine, l'halopéridol et la rispéridone.

Patients traités par des inhibiteurs des CYP2D6

Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de la tétrabénazine (a‑DTBZ et b‑DTBZ) sont des substrats du CYP2D6.

Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteur du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline) au traitement d'un patient recevant déjà une dose stable de tétrabénazine et d'envisager une réduction de la dose de tétrabénazine. L'effet d'inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.

Les études in vitro n'ont pas montré d'interactions cliniquement significatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Risque de crises hypertensives. Du fait de la durée d'action de l'IMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO .

+ Réserpine

L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée . La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, un délai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doit être respecté afin d'éviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration de l'effet sédatif de l'alcool. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool afin d'éviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

+ Neuroleptiques

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels que l'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et les troubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel de déplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante de tétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitement suivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.

+ Médicaments dopaminergiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antihypertenseurs et bêtabloquants

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance.

Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chez des volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine, suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que la tétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de la glycoprotéine P.