Résumé des caractéristiques du médicament - TETMODIS

Tetmodis est indiqué pour le traitement des troubles moteurs hyperkinétiques de la chorée de Huntington.

Les principaux effets de TETMODIS ressemblent étroitement à ceux de la réserpine, mais TETMODIS diffère de par son activité périphérique très inférieure et une durée d'action plus courte.

Des études menées sur les animaux ont montré que la tétrabénazine altère le métabolisme des amines biogènes, par exemple celui de la sérotonine et de la noradrénaline et que cette activité est limitée au cerveau. L'hypothèse est que cet effet de la tétrabénazine sur les amines dans le cerveau explique les effets cliniques observés sur le cerveau.

La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans le récepteur périphérique des neurones présynaptiques du système nerveux central. Cela entraîne une déplétion des monoamines, y compris de la dopamine. La déplétion en dopamine provoque une hypokinésie conduisant à une diminution de la sévérité de la chorée.

La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans les récepteurs synaptiques par une liaison réversible et à court terme avec le transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT). Le VMAT2 transporte les monoamines en particulier vers les neurones des systèmes central et périphérique tandis que le VMAT1 régule le transport vers le tissu chromaffine périphérique. La tétrabénazine a plus d'affinité pour le VMAT2 que le VMAT1. C'est pourquoi la tétrabénazine a un effet périphérique limité et de courte durée.

Absorption/ Distribution

La tétrabénazine est rapidement et totalement absorbée après administration orale. Son absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Des études cliniques ont montré qu'une dose unique de tétrabénazine était en grande partie absorbée (≥ 75 %) à partir du tractus gastro-intestinal.

Les concentrations plasmatiques de la tétrabénazine déclinent rapidement, avec une demi-vie de 1,9 heure.

Biotransformation

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible et erratique (4,9 % à 6 %). Il semble qu'elle subisse un effet de premier passage hépatique important. Ses principaux métabolites, l'alpha-dihydrotétrabénazine (α-HTBZ) et la bêta- dihydrotétrabénazine (β-HTBZ) sont obtenus par réduction.

Les principaux métabolites, l'α-HTBZ et la β-HTBZ, sont principalement métabolisés par l'isoenzyme hépatique 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs du CYP2D6 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces métabolites.

Élimination

La tétrabénazine est essentiellement éliminée dans l'urine sous forme métabolisée (seuls 2,1 % de la tétrabénazine sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée).

Linéarité/non-linéarité

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement à la dose, indiquant une cinétique linéaire.

Les effets indésirables suivants sont classés selon la classe de système d'organe et leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Affections psychiatriques

Très fréquent : dépression.

Fréquent : anxiété, insomnie, confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquent : somnolence (en cas de doses élevées), syndrome parkinsonien (en cas de doses élevées).

Peu fréquent : altération de la conscience .

Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dysphagie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : symptômes extrapyramidaux sévères incluant une rigidité musculaire, dys autonomie.

Très rare : lésions du muscle squelettique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : hypothermie.

Pour les effets indésirables suivants, la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

Affections psychiatriques: désorientation, nervosité

Affections du système nerveux: ataxie, akathisie, dystonie, vertige, amnésie

Affections cardiaques: bradycardie

Affections vasculaires: hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales: douleurs épigastriques, sécheresse buccale

La tétrabénazine peut bloquer l'action de la réserpine. Ces substances ne doivent donc pas être prises concomitamment.

En association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Patients présentant une insuffisance hépatique.

Présence d'un syndrome hypokinétique avec rigidité (parkinsonisme).

Dépression non traitée ou mal contrôlée. Patients avec idéation suicidaire active.

Allaitement.

Phéochromocytome.

Tumeurs prolactino-dépendantes, par ex. tumeur de l'hypophyse ou cancer du sein.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-partum . Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte et le risque potentiel chez les humains n'est pas déterminé.

TETMODIS ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins qu'aucun traitement alternatif ne soit disponible.

Allaitement

La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l'allaitement . L'allaitement doit être interrompu si un traitement par tétrabénazine est nécessaire.

Fertilité

Les études chez l'animal menées avec la tétrabénazine n'ont pas mis en évidence d'effet sur la grossesse ou sur la survie in utero. La durée du cycle des femelles était augmentée et un retard de fertilité a été observé .

Les signes et symptômes d'un surdosage peuvent inclure une somnolence, une sudation, une hypotension et une hypothermie. Le traitement est symptomatique.

TETMODIS ne doit pas être utilisé en association à la réserpine ou les inhibiteurs MAO.

La lévodopa doit être administrée avec précaution en association à TETMODIS.

L'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques, d'alcool, d'opiacés, d'agents bêta-bloquants, d'hypertenseurs, d'hypnotiques et de neuroleptiques est déconseillée.

Aucune étude d'interaction avec la tétrabénazine n'a été menée in vivo, et les enzymes du métabolisme sont partiellement inconnues. Des études in vitro indiquent que la tétrabénazine peut avoir une action d'inhibiteur du CYP2D6 et ainsi provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats du CYP2D6. Les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. fluoxétine, paroxétine, terbinafine, moclobémide et quinidine) peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'α-HTBZ et du β-HTBZ, c'est pourquoi leur association doit se faire avec précaution. Une réduction de la dose de tétrabénazine peut se révéler nécessaire.

Tétrabénazine est à utiliser avec précaution en association avec des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc comme les antipsychotiques (chlorpromazine, thioridazine), les antibiotiques (gatifloxacine, moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (quinidine, procaïnamide, amiodarone, sotalol).