Résumé des caractéristiques du médicament - XENAZINE

Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntigton.

Hémiballisme.

La tétrabénazine est un dérivé synthétique de la benzylquinolizine qui entraîne une déplétion en dopamine et en autres monoamines au niveau du système nerveux central.

La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action spécifique sur le système nerveux central et par une activité périphérique très inférieure et une durée d'action plus courte.

Des études in vitro ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT (Vesicular MonoAmine Transporters). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central, à l'inverse de VMAT 1. Des études ont montré que la dihydrotétrabénazine, principal métabolite de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2. Il est probable qu'elle joue le rôle de principal agent thérapeutique. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et agit préférentiellement au niveau du striatum.

Au niveau présynaptique, la tétrabénazine bloque de façon réversible le transporteur des monoamines présent sur les vésicules synaptiques entraînant une déplétion en dopamine et autres monoamines. Cet effet explique la réduction des mouvements anormaux hyperkinétiques.

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. D'après une étude clinique sur 25 patients, son absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %.

Les métabolites de la tétrabénazine sont formés au niveau hépatique. Neuf métabolites sont retrouvés dans les urines dont quatre sous forme conjuguée à l'acide glucuronique. Le principal métabolite de la tétrabénazine, la dihydrotétrabénazine, est formé par réduction.

L'insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.

Aucune accumulation significative n'a été observée après une administration quotidienne. La demi‑vie d'élimination de la dihydrotétrabénazine est approximativement de 5 heures.

L'élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines (moins de 2 % de tétrabénazine est excrété sous forme inchangée).

Les effets indésirables suivants sont classés selon la classe de système d'organe et leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Affections psychiatriques

Très fréquent : dépression.

Fréquent : anxiété, insomnie, confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquent : somnolence (en cas de doses élevées), syndrome parkinsonien (en cas de doses élevées).

Peu fréquent : altération de la conscience .

Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dysphagie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : symptômes extrapyramidaux sévères incluant une rigidité musculaire, dys autonomie.

Très rare : lésions du muscle squelettique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : hypothermie.

Pour les effets indésirables suivants, la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

Affections psychiatriques: désorientation, nervosité

Affections du système nerveux: ataxie, akathisie, dystonie, vertige, amnésie

Affections cardiaques: bradycardie

Affections vasculaires: hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales: douleurs épigastriques, sécheresse buccale

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients en crise suicidaire.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de dépression non traitée ou mal contrôlée.

L'allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.

La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semaines suivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) .

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance hépatique.

La tétrabénazine est contre-indiquée en association avec la réserpine .

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie de Parkinson et de syndrome hypokinétique – hypertonique (Parkinsonisme).

Grossesse

Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études embrio-foetales et périnatales réalisées chez le rat et le lapin, suggèrent que la tétrabenazine n'a pas d'effet toxique sur la reproduction . Le risque potentiel chez la femme enceinte est inconnu. En l'absence de données, la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n'utilise pas de contraception.

L'effet de la tétrabénazine sur le travail et l'accouchement n'est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si la tétrabénazine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut exclure tout risque pour l'enfant allaité. La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l'allaitement .

Fertilité

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé.

Symptômes

Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent : dystonie, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.

Traitement

En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée in-vivo. Les enzymes métabolisantes de la tétrabénazine sont en partie inconnues. Les études in vitro indiquent que la tétrabénazine peut être un inhibiteur du CYP2D6 et qu'elle pourrait donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6, tels que le métoprolol, l'amitriptyline, l'imipramine, l'halopéridol et la rispéridone.

Patients traités par des inhibiteurs des CYP2D6

Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de la tétrabénazine (a‑DTBZ et b‑DTBZ) sont des substrats du CYP2D6.

Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteur du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline) au traitement d'un patient recevant déjà une dose stable de tétrabénazine et d'envisager une réduction de la dose de tétrabénazine. L'effet d'inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.

Les études in vitro n'ont pas montré d'interactions cliniquement significatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Risque de crises hypertensives. Du fait de la durée d'action de l'IMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO .

+ Réserpine

L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée . La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, un délai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doit être respecté afin d'éviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration de l'effet sédatif de l'alcool. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool afin d'éviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

+ Neuroleptiques

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels que l'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et les troubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel de déplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante de tétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitement suivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.

+ Médicaments dopaminergiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antihypertenseurs et bêtabloquants

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance.

Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chez des volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine, suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que la tétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

La dose de tétrabénazine doit être titrée pour déterminer la dose la plus appropriée à chaque patient.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats pour le cytochrome CYP2D6 (voir section 5.2). En conséquence, le dosage pourrait être influencé par le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient et par les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 .

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant l'instauration du traitement, à la fin de la titration et au cours du traitement en fonction des données cliniques (ex. patients présentant des facteurs de risque cardiaques, prise de médicaments arythmogènes.).

Lors de la première prescription, la thérapie à la tétrabénazine doit être titrée progressivement sur plusieurs semaines pour permettre d'identifier la dose qui permet à la fois de réduire la chorée et d'être bien tolérée. Si les effets indésirables ne s'arrêtent pas ou ne diminuent pas, il devra être envisagé l'arrêt de la tétrabénazine.

Une fois qu'une dose stable aura été déterminée, le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologie du patient et de ses traitements médicamenteux concomitants .

Dépression/Suicidalité

La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient d'être particulièrement prudent lorsque l'on traite des patients ayant un antécédent de dépression, de tentatives de suicides ou d'idées suicidaires .

Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier la survenue de tels effets indésirables. Les patients ainsi que le personnel soignant doivent être informés de ces risques. Toute suspicion doit être immédiatement communiquée au médecin.

La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par une diminution de la dose de tétrabénazine et/ou l'instauration d'un traitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sont profondes ou persistent, l'arrêt du traitement par la tétrabénazine et l'instauration d'un traitement antidépresseur doivent être envisagés.

Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semaines suivant la dernière prise de tétrabénazine afin d'éviter une interaction médicamenteuse potentiellement grave .

Colère et agressivité

Un risque potentiel de colère et de comportement agressif peut survenir ou s'aggraver chez les patients prenant de la tétrabénazine et ayant un antécédent de dépression ou d'autres troubles psychiatriques

Parkinsonisme

La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômes préexistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

Dyskinésie tardive

La tétrabénazine est un dépléteur monoaminergique central pouvant entrainer des symptômes extrapyramidaux et théoriquement causer une dyskinésie tardive chez l'Homme.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par tétrabénazine. Le syndrome malin des neuroleptiques survient le plus souvent au début du traitement ou en réponse à des changements de dose, ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, des altérations de l'état mental, et une dysfonction autonome (fluctuations de la pression sanguine, tachycardie, transpiration et dysrythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter des signes tels que concentrations élevées de créatinine phosphokinase, myoglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë. En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.

Un arrêt brutal du traitement peut induire un syndrome malin des neuroleptiques. Donc, lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive des doses est recommandée.

Si le patient nécessite à nouveau un traitement par tétrabénazine, après avoir récupéré d'un syndrome malin des neuroleptiques, l'éventuelle réintroduction de la tétrabénazine doit être considérée avec précaution. Le patient devra être surveillé très étroitement, car des cas de récurrence de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés.

Intervalle QTc

La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) de l'intervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents d'arythmie cardiaque .

Maladie cardiaque

L'effet de la tétrabénazine n'a pas été évalué chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable

Akathisie, nervosité et agitation

Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés pour vérifier la présence d'une akathisie ainsi que des signes et symptômes de nervosité et d'agitation, indicateurs possibles du développement d'une akathisie. Si un patient développe une akathisie, la posologie de tétrabénazine devra être réduite. L'arrêt du traitement peut être nécessaire chez certains patients.

Sédation et somnolence

La sédation est l'effet indésirable dose-limitant le plus fréquent de la tétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde en cas de pratique d'activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, tant qu'ils ne seront pas traités par une dose d'entretien de tétrabénazine et qu'ils ne sauront pas de quelle manière le médicament les affecte.

Hypotension orthostatique

La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux doses thérapeutiques. Cela doit être pris en compte chez les patients qui peuvent être sujets à l'hypotension et à ses effets.

Une surveillance des signes vitaux lors du passage en position debout doit être envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.

Hyperprolactinémie

La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques de prolactine chez l'Homme. Après l'administration de 25 mg à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ont augmenté de 4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants in vitro, un facteur potentiellement important si un traitement par la tétrabénazine est envisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur de cancer du sein. Si l'aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuvent être provoquées par des concentrations sériques élevées, la signification clinique de concentrations sériques élevées de prolactine n'est pas connue pour la plupart des patients.

L'augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bien qu'elle n'ait pas été évaluée dans le cadre du programme de développement de la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d'œstrogènes et un risque accru d'ostéoporose. En cas de suspicion clinique d'hyperprolactinémie symptomatique, des examens biologiques appropriés doivent être effectués et l'arrêt de la tétrabénazine doit être envisagé.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de la mélanine et pourrait donc avec le temps s'accumuler dans ces tissus. En conséquence, la tétrabénazine pourrait induire une toxicité dans ces tissus après une utilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de la tétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n'est pas connue.

Même s'il n'y a pas de recommandations spécifiques pour une surveillance ophtalmologique régulière, les prescripteurs doivent être informés de la possibilité d'effets oculaires après une exposition à long terme.

Examens biologiques

Aucune variation cliniquement significative des paramètres biologiques n'a été rapportée au cours des essais cliniques de la tétrabénazine. Dans les essais cliniques contrôlés, la tétrabénazine a entraîné une légère augmentation moyenne des taux d'ALAT et d'ASAT versus placebo.

Insuffisance rénale

En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).